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狼疮女性的妊娠结局已大有改善！
近日，年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会在线上举办。会上，RebeccaFischer-Betz教授根据她的临床实践经验，介绍了系统性红斑狼疮（SLE）与抗磷脂抗体综合征（APS）患者的妊娠相关问题，非常实用，一起来学习一下吧！
SLE女性妊娠的危险因素
近年来，SLE患者的妊娠结局已有显著改善。年，SLE患者妊娠活产率仅有60%，最近10年已提升至超过85%。然而，SLE患者中，妊娠仍与母体及胎儿健康风险上升相关。这类患者的妊娠死亡率及其胎儿死亡率均是非SLE患者的数倍。目前已发现一些妊娠并发症的预测因素，也发布了相关指南及推荐。
SLE仍是妊娠的一个严重危险因素，相关并发症及不良结局包括先兆子痫、死胎、胎儿流失、妊娠期糖尿病、早产等。其中，最常见的并发症/不良结局就是早产。综述显示，与健康对照相比，SLE患者的妊娠相对风险（RR）为2倍；活动期SLE患者RR为非活动期患者的3倍；伴随狼疮肾炎（LN）的患者RR为无LN者1.6倍。可见，主要危险因素包括SLE活动度及LN。
在妊娠早期或晚期大剂量应用糖皮质激素（泼尼松＞20mg/d）与高早产风险相关。
先兆子痫也是一个早产的危险因素。这是一种非常严重的妊娠并发症，通常在孕20周之后出现。早期症状包括高血压和蛋白尿。目前并没有很好的治疗手段，出现先兆子痫后，通常只能提前终止妊娠。预防先兆子痫的出现，甚至与晚期心血管疾病风险有关。
先兆子痫的危险因素包括：
先兆子痫史；
孕妇年龄（＞35岁）；
高血压；
慢性肾病；
糖尿病；
肥胖（BMI＞30）；
抗磷脂综合征（APS）；
自身免疫病；
多胎妊娠；
使用辅助生殖技术；
孕20周前维生素D缺乏。
SLE不良妊娠结局的主要危险因素：
受孕前6个月的活动性疾病；
活动性LN；
既有肾病，特别是肾损伤；
慢性高血压；
合并APS；
停止使用羟氯喹。
以上这些因素均有可能导致妊娠失败、先兆子痫和SLE复发。
SLE女性的妊娠结局
PROMISSE试验研究了SLE女性的妊娠问题。试验入选例处于非活动期或稳定活动期的SLE女性，她们受孕前病情缓解至少6个月，其中19%出现不良妊娠结局，如死胎、新生儿死亡、早产和病情严重复发等。
研究发现，病情稳定且没有危险因素的女性中，不良妊娠结局发生率明显更低，但依然高于正常人群（图1）。
图1研究结果
研究得出结论，在非活动性SLE妊娠女性中，并不常出现严重病情暴发，妊娠结局相对较好。但19%的不良妊娠结局发生率依然高于普通人群（3%）。目前已证实的不良妊娠结局主要预测因素包括SLE活动度、LN、高血压及狼疮抗凝物（LAC）阳性。
妊娠咨询对于改善SLE女性的妊娠结局十分有效。图2显示，在受孕前接受过妊娠咨询的女性，活产率更高，而早产率、低出生体重率、胎儿流失率等指标均更低。
图2妊娠咨询改善妊娠结局
根据美国风湿病学会（ACR）指南，考虑妊娠的女性患者应首先接受评估，高疾病活动度（HDA）者应接受治疗，降低疾病活动度，并重新评估，直至达到低疾病活动度（LDA）。LDA患者在选用合适药物的同时注意观察疗效及耐受度，妊娠早期再次评估。
SLE妊娠女性的治疗策略
羟氯喹是SLE患者的常用药物，研究显示，妊娠SLE女性若停用羟氯喹，可能导致病情复发。正常剂量羟氯喹应用下，没有证据显示流产或出生缺陷风险增加。对于有羟氯喹暴露的儿童跟踪随访并未发现副作用。羟氯喹不仅有抗栓效果，与母乳喂养也不冲突。因此，所有SLE患者均应持续使用羟氯喹。
研究显示，羟氯喹在SLE妊娠女性中可以起到预防先兆子痫、高血压及早产的效果，降低这些不良事件的发生风险。鉴于小剂量阿司匹林有减少先兆子痫、早产的作用，推荐所有SLE妊娠女性应用（75~mg/d，孕12~16周起始治疗）。实际上，阿司匹林使用越早越好。
对于LN女性患者，当LN处于非活动期且肾功能稳定6个月以上，可以考虑妊娠。需要注意以下几点：
可能的话，不要减少免疫抑制剂剂量；
坚持羟氯喹、硫唑嘌呤（AZA）、环孢素或他克莫司治疗；
霉酚酸酯（MMF）有致畸作用，孕前至少停用6周。
可停用MMF，改为AZA治疗。
对于LN女性，应在孕6~9个月期间接受密切监测。若可能，根据耐受程度，将AZA剂量增加至mg/d。可以联用他克莫司治疗。考虑到血压，建议孕早期停用ACEI药物。可选的替代药物包括甲基多巴、β受体阻滞剂等。
研究显示，病情稳定的LN患者，当进行MMF到AZA的治疗转换或维持AZA治疗时，很少发生肾脏病情暴发，且有相对较好的妊娠结局。
临床上会在SLE妊娠女性中超适应证应用贝利尤单抗，对于LN患者，特别是有关节和皮肤病变者来说效果优越。针对anifrolumab的研究显示，在SLE患者中使用不会增加药物相关的先天畸形或药物相关的不良事件。
怀孕期间，若SLE突然复发，可按以下步骤治疗：
泼尼松龙/甲泼尼龙冲击；
AZA；
环孢素、他克莫司；
静脉输注免疫球蛋白。
抗磷脂抗体（aPL）是不良妊娠结局的重要预测因子，在约40%的SLE患者中都存在。aPL与习惯性流产、胎盘功能不全及先兆子痫均有关，而这些因素又会导致宫内生长受限及早产。
对于aPL阳性患者来说，有既往血栓史或严重妊娠并发症的人风险更高。这类患者的管理关键在于预防血栓事件以及减少妊娠并发症。
最后，Fischer-Betz教授分享了她自己的几条心得：
在孕期补充维生素D是安全的；
至少从孕前4周开始吃叶酸；
健康的生活习惯：戒烟、控制体重等；
打疫苗对于母婴都很安全。
专家点评
自身免疫病患者妊娠是今年EULAR年会的热点之一，也是近年来研究的热点之一。Fischer-Betz教授分的介绍分为两部分：第一部分为SLE的妊娠，第二部分为APS患者的妊娠。在第一部分中，Fischer-Betz教授从SLE妊娠并发症，SLE女性妊娠的策略，LN患者妊娠的条件、妊娠的并发症及药物的调整策略等方面进行了详细的阐述。孕前咨询，风湿科医生及患者共同制定妊娠计划对于提高活产率，降低早产率、低出生体重率、胎儿流失率具有重要的作用。明确了羟氯喹及小剂量阿司匹林在治疗SLE中的作用及获益，贝利尤单抗及anifrolumab在妊娠中的可能应用前景。
在第二部分中，Fischer-Betz教授介绍了aPL阳性对不良妊娠结局的影响以及对这类患者的管理措施。Fischer-Betz教授还特别介绍了疫苗接种可以保护母体及胎儿的安全。
专家简介
李春教授
医学博士
医院风湿免疫科副主任医师、副教授
美国得州大学西南医学中心访问学者
国家自然科学基金、北京市自然科学基金及教育部新教师基金获得者
北京医学会风湿病学分会青年委员
参与《凯利风湿病学第八、九版中文版》《哈里森内科学第九版》等风湿病学著作的编译
主要研究方向为抗磷脂综合征、自身免疫病的发病机制及自身免疫病妊娠期的管理
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：玉酱
本文审核+点评：李春副主任医师医院风湿免疫科
原标题：《女性得了狼疮，如何要孩子更安全？丨EULAR》