导语：特发性膜性肾病现已成为成人肾病综合征最为常见的病理类型之一。其病变的首要条件是肾小球毛细血管袢上皮侧发生抗原抗体结合反应，形成大量免疫复合物，发病机制尚未完全阐明。免疫抑制剂种类较多，且具有多种不良反应，其应用时机和种类选择对患者的长期预后至关重要。
01特发性膜性肾病的危害不容小觑，其病因较为复杂，患者需尽早诊断
1、特发性膜性肾病的概述
膜性肾病，主要表现为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病。其中病因未明者称为特发性膜性肾病。对于原发性肾小球肾炎静脉血栓栓塞，特发性膜性肾病是其发生的独立危险因素。
静脉血栓栓塞事件通常被认为是特发性膜性肾病的早期并发症，临床上常具有显著发病率与死亡率。低白蛋白血症是特发性膜性肾病患者的一大临床特征，而其也是静脉血栓栓塞事件风险的最重要独立指标。因此，预防血栓栓塞事件的措施对存在严重低蛋白血症的特发性膜性肾病患者至关重要。
2、特发性膜性肾病的发病机制
特发性特发性膜性肾病被认为是典型的免疫球蛋白G4介导的疾病，目前可以通过检测抗磷脂酶A2受体免疫球蛋白G4的方法可以来诊断特发性膜性肾病。补体结合免疫球蛋白G1自身抗体参与介导了蛋白尿的形成。
并且特发性膜性肾病患者血清和尿液中免疫球蛋白G的水平与疾病的严重程度密切相关，可以作为特发性膜性肾病发病率的有用指标。最新的特发性特发性膜性肾病研究发现，抗PLA2R自身抗体主要属于免疫球蛋白G4亚类。
特发性特发性膜性肾病患者蛋白尿的减少或消失与肾小球中免疫球蛋白G4的减少有关，但却与总免疫球蛋白G的减少无关。在蛋白尿全部转阴或部分减退的患者中，重复进行肾脏活检通常会显示出电子致密沉积物强度的降低，随着蛋白尿的减少甚至消失，电子沉积物可能需要数月或数年才能完全消失解决。
02特发性膜性肾病的血栓形成，可能与以下6点有关，患者需高度警惕
1、凝血因子
凝血因子V（kDa）和凝血因子VIII（FVIII，kDa）的反应性肝合成增加在肾病综合征中可增加其凝血活性以及血浆含量。通常情况下，凝血因子II，VII，X和XIII的浓度也是正常或升高的。
研究发现，在肾病综合征患者中，由内皮细胞和巨核细胞合成的vonWillebrand因子增多，并且特发性膜性肾病中血浆vWF水平高于非膜性肾病。但是，在肾病综合征中由于肾脏病变而丢失增加，血浆因子IX，XI和XII的血浆浓度通常会降低。
2、抗凝物质
肾病综合征的反应性肝合成增加，以及尿液中蛋白质的丢失，都可导致蛋白质水平的降低，如抗凝血酶，蛋白质C和蛋白质S。抗凝血酶III（ATIII，65kD）是能够使几种凝血酶失活的一种糖蛋白，是体内最强的抗凝物质。
当血白蛋白水平低于20g/L且ATIII水平低于正常水平75％时，常导致血栓栓塞并发症的发生率进一步升高。在肾病综合征中，尽管蛋白C比白蛋白略小，但其的血浆浓度通常可维持在常规水平或升高。
在研究中发现，蛋白C活性的显着增加是对肾病综合征儿童时期的人群保护性抗栓形成机制之一。在肾病综合征中，因为蛋白S的分子量较小，游离状态下的蛋白S常在尿液中丢失，而C4BP因为分子量较大则被留在了血浆中，甚至含量增加，进而可以结合所有剩余的蛋白S。
3、纤溶系统
纤溶酶系统包括组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活物抑制物及抗纤溶酶等。组织型纤溶酶原激活剂可激活纤溶酶原，纤溶酶原激活物抑制物则可与组织型纤溶酶原激活剂形成复合物抑制其活性，抗纤溶酶可与已激活的纤溶酶原结合从而使其失去活性。
内皮细胞是合成组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活物抑制物的主要场所，而抗纤溶酶则主要来自于肝细胞。肾病综合征病人发病初期组织型纤溶酶原激活剂活性降低。肾病综合征可继发引起肝细胞合成胆固醇、抗纤溶酶代偿性增加。脂质物质代谢紊乱可导致内皮细胞的损伤，会使机体处于易于血栓形成的高凝状态下。
4、其他高凝危险因素
肾病综合征的高凝状态危险因素：遗传倾向，先前特发性血栓栓塞事件，肥胖，严重心力衰竭，血清白蛋白，腹部、骨科或妇科手术，并发疾病或固定，膜性肾病，升高的脂蛋白a，抗磷脂自身抗体，中心静脉导管，血管内容量减少，利尿剂或类固醇的使用，类固醇抗性肾病综合征。
5、血小板反应性
肾病综合征病人血小板数量增加，可增强ADP、凝血酶、花生四烯酸等激动剂的聚集反应。低蛋白血症、纤维蛋白原升高、高脂血症也与血小板高聚集力有关。血小板反应过度和血液粘度增加可能有助于血栓形成。
血小板高凝集性的发病机制是多因素的，并与低白蛋白血症，高胆固醇血症，高水平的低密度脂蛋白和高纤维蛋白原血症有关。肾病综合征在患有动脉粥样硬化性疾病的成年人中尤其危险，其中的血小板增多，高凝集性和高脂血症可能增加其患动脉血栓性疾病的风险。
6、肾实质内凝血异常
免疫荧光发现，在肾病综合征中肾小球内有纤维蛋白原/纤维蛋白活性抗原、纤维蛋白降解产物、凝血因子Ⅷ亚单位、纤溶酶、α-2抗纤溶酶等的沉积；电镜发现纤维蛋白相关抗原和vWF可在特发性膜性肾病肾小球内皮下、内皮细胞上以及基膜上沉积。
免疫组化发现在肾病综合征患者肾活检标本中，肾小球内有血小板产物及凝血-纤溶蛋白沉积；上述结果均提示在肾小球内皮细胞可局部激活凝血，外源性凝血机制导致凝血酶的产生，肾实质内凝血导致肾静脉血栓。尤其在与肾病综合征相关的肾小球-肾炎的活动期，肾小球内凝血酶的形成可由肾小球止血系统的激活导致。
03特发性膜性肾病的治疗方法，以下2种药物效果不错，值得患者考虑
1、华法林
华法林为经典口服抗凝药，结构上与维生素K相似，在机体内可干扰维生素K依赖性凝血因子合成，进而发挥抗凝作用。但在临床的长期应用中，也存在很多短处：治疗指数范围偏窄，剂量反应变异性较大，起效速度慢、疗效抵消慢，个体间差异性明显，受其他药物相互作用及摄入食物影响大。相关的出血并发症也可由于华法林的过度抗凝治疗而引发。
2、吲哚布芬
吲哚布芬是抗血小板药物，其能够有效、可逆地抑制血小板环氧化酶，从而发挥抗血小板作用。吲哚布芬耐受性良好，很少引起不良反应。相关的研究显示，与标准剂量的阿司匹林相比，吲哚布芬具有与其相当的生化功能及临床治疗效果。
血管内皮受损时可以活化血小板，在活化的血小板作用下，膜磷脂能够转化生成花生四烯酸。花生四烯酸在COX-1等酶的催化作用下转变为TXA2，促进血小板发生聚集。在血管损伤部位，血小板活化期间其内含有的致密α分泌颗粒可以释放特定化合物，这些化合物又可以增进血小板的粘附聚集。
与阿司匹林相比较，吲哚布芬发挥抗血小板作用机制与其相似但具有不同点，两者都能够可逆抑制COX-1的生成，但吲哚布芬可以在不影响前列环素产生的前提下，发挥其抑制血小板聚集作用。因此对于不能耐受阿司匹林等药物的患者来说，吲哚布芬可以作为一线抗血小板药物的替代用药。
结语：膜性肾病的发病率呈现逐年上升的趋势，但该病的发病机制复杂，目前仍未完全阐明。患者大多数以肾病综合征起病，但仍有少部分患者存在非肾病范围、无症状的蛋白尿。目前，明确诊断仍依赖于肾穿刺活检术后的组织病理检查。患者需要尽早就医，进行诊断，选择合适的治疗方法。