摘要
睡眠障碍指睡眠-觉醒过程中表现出来的各种功能障碍。睡眠质量下降是人们常见的主诉，成年人群中长期睡眠障碍者可多至15%。
广义的睡眠障碍应该包括各种原因导致的失眠、过度嗜睡、睡眠呼吸障碍以及睡眠行为异常，后者包括睡眠行走、睡眠惊恐、不宁腿综合征等。
睡眠障碍最常见的是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），其特征是睡眠期间重复性上气道阻塞。临床数据显示，成人OSA的发病率约为15%-24%，其伴随的多种并发症严重损害身体健康。
睡眠障碍的一大危害，是通过间歇性缺氧条件（CIH），引起的认知障碍。氧化应激和细胞凋亡被认为是间歇性缺氧条件下导致认知障碍的两个主要方面。有证据表明，氧化应激增加可诱发细胞功能障碍和细胞凋亡。因此，氧化应激可能是CIH诱导的神经认知和记忆功能受损的主要原因。
氢（氢气）是一种新型有效的抗氧化剂，可以选择性地清除具有生理功能的羟基自由基（OH-）和过氧亚硝酸盐（ONOO-）。许多研究已经确定，分子氢由于其抗氧化和抗炎活性而被报道为潜在的神经保护剂。例如，氢气通过抑制核NF-kB活化和海马神经炎症来缓解七氟醚诱导的神经*性；以前的研究还发现，富氢盐水通过抑制氧化应激来改善Aβ诱导的阿尔茨海默病大鼠的记忆障碍。因此，本研究的目的是确定氢气是否可以改善睡眠障碍引起的认知障碍。
第一章氢气通过抗氧化、抗细胞凋亡作用治疗睡眠障碍引起的神经认知障碍实验分析
我们在雄性成年大鼠（北京维塔河实验动物技术公司）进行了所有实验，该大鼠在加入方案时体重为-g。在整个实验过程中保持恒定的温度，湿度和12小时的明暗循环。食物和水是随意提供的。
将大鼠随机分为4组（每组12只大鼠），包括正常型、CIH型、氢气型和CIH+氢气组。（CIH=模拟睡眠障碍引起的慢性间歇性缺氧环境）
正常睡眠组：暴露于正常空气中的大鼠；
CIH组：大鼠暴露于CIH8小时/天，35天;
氢气组：大鼠每天接触氢气2小时后，回到正常空气环境中8小时；
CIH+氢气组：大鼠每天暴露于氢气2小时后暴露8小时的CIH环境中。
CIH环境（模拟睡眠障碍引起的慢性间歇性缺氧环境）
将动物置于透明塑料室中，腔室中的氧气浓度每3分钟从21%变为9%。暴露周期重复8小时/天，7天/周，持续5周。大鼠从上午8：00至下午4：00暴露于CIH环境中。正常型和氢气组大鼠总是用室内空气治疗。完成暴露后，将动物随机分配到各个实验组进行生理研究。
实验结果
1、氢气抑制CIH诱导的氧化应激效应
为了评估氢气治疗对模型中氧化应激的影响，我们测量了海马体中MDA，SOD的水平或活性。通过测试MDA水平来评估脂质过氧化（LPO）。
结果表明，CIH组的MDA水平显著升高，氢气处理降低（CIH组相比，图B）。同时，CIH组SOD水平显著降低，说明氢气处理可增加SOD水平（CIH组相比，图A）。
2、氢气抑制CIH诱导的神经元细胞凋亡的影响
海马神经元凋亡的结果通过TUNEL染色和蛋白质印迹测定得到证实。进一步的研究确认氢气在暴露于CIH环境的大鼠的海马神经元上的抗凋亡。
如上图所示，CIH组显著增加了海马CA1、CA3和DG区神经元的凋亡（与诺莫希亚组相比），而CIH+氢气组与CIH组相比，有效减弱了神经元凋亡。
如上图所示，CIH组Bcl-2/Bax的比例下调（与正常氧组相比）。说明在CIH暴露期间，同时用氢气治疗，可以增加Bcl-2/Bax比的表达（与CIH组相比）。数据表明，吸入氢气气体可以减少CIH诱导的细胞凋亡，并有效防止神经元损伤。
第二章氢气治疗睡眠障碍引起的神经认知障碍机制讨论
在上一章中，我们研究了氢气是否可以通过抗氧化应激和保护神经元免受损伤来减轻脑缺血引起的神经认知障碍。
首先，分子氢通过改善空间学习和记忆功能表现出神经保护作用。其次，氢气作为一种新型抗氧化剂，可以显著抑制海马神经元的氧化应激。此外，与CIH动物相比，氢气显著增加了Bcl-2/Bax表达，同时也减少了海马神经元凋亡。
氧化应激在睡眠障碍动物模型、睡眠障碍患者中观察到的记忆损伤中起主要作用，那么应该有可能通过抗氧化应激来恢复CIH诱导的记忆功能障碍。
在目前的研究中，氢气作为一种新型抗氧化剂，可以通过抗氧化应激显著抑制CIH诱导的神经认知障碍。分子氢气能够穿透细胞膜，选择性清除正常代谢和信号传递中的细胞*性自由基。
先前的研究表明，吸入2%的氢气气体通过抑制核NF-κB活化和海马神经炎症来缓解七氟烷诱导的神经*性。我国学者的研究，也描述了氢水（0.3mM饱和度）通过抑制异氟烷诱导的氧化应激来减轻认知障碍；此外，国外试验也发现（0.8mM饱和度）氢水表现出更强的抗氧化作用，并增加了肿瘤小鼠的存活率。
SOD和MDA被用作氧化应激的标志物。SOD作为内源性抗氧化酶，已知可抵御活性氧（ROS）。在这里，第一章的结果表明，氢气处理提高了暴露于CIH环境的大鼠SOD活性。MDA是脂质过氧化的天然产物，是氧化应激的标志物。我们发现CIH组海马神经元中MDA水平显著升高，并且该水平被氢气治疗抑制。因此，我们的研究结果推测，氢气通过抑制氧化应激活性表现出神经保护作用。先前的研究表明，氢气对脑损伤的潜在保护作用可能与氧化应激激活的Nrf2/ARE信号通路有关。
研究表明，氢在早期阶段减轻蛛网膜下腔出血后的脑损伤，部分通过ROS-PI3K-Akt/GSK3b信号通路。国外的研究也揭示了富氢盐水对老年小鼠术后认知功能障碍的保护作用，可能通过抑制NF-kB的活性，并抑制大脑中的神经炎症。第一章的实验结果表明，与CIH暴露大鼠相比，吸入氢气可以上调Bcl-2/Bax的蛋白质水平。因此，抑制氧化应激的氢气干预措施可以有效地保护神经元损伤和神经凋亡。
第三章氢气改善慢性肾脏病患者睡眠质量的试验
慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）是在各种慢性肾脏疾病基础上缓慢发生的肾功能减退直至衰竭的临床常见病，约有10％～16％的成年人患有不同程度的CKD，其发病率逐年上升，已逐渐成为全球性健康问题。
患者往往由于疾病本身，或者对于病情慢性发展至透析阶段的担忧等原因，或是由于社会和经济能力的困扰，往往会导致生活质量严重下降，出现睡眠障碍，甚至痛苦、抑郁等问题。
越来越多的证据表明，睡眠障碍可能会对CKD患者的预后产生不良影响。睡眠质量差与血液透析（HD）和腹膜透析（PD）患者的生活质量下降和较高的死亡率相关。
医院对年1月-年12月住院治疗的诊断为CKD3-4期，共例患者的对比研究，研究氢气吸入对CKD患者生活质量的影响。
将患者随机分为试验组及对照组，试验组患者按计划吸入氢气+基础治疗，吸入流量为ml/min，时间为6h/日，维持7天。对照组患者仅予以相应基础治疗。收集患者的基本信息与临床资料并分析试验组与对照组的肾功能变化水平、生活质量相关量表评分、实验室指标等结果。
如上图所示，相较于对照组，试验组患者在一周的氢气吸入治疗后肾功能指标（Scr、eGFR、BUN、CysC）及生活质量量表评分（PSQI、VAS）均有不同程度的改善，验证了氢气对CKD患者肾功能的保护及生活质量改善的作用。
如上图所示，氢气吸入可以升高CKD患者血清及尿液中SOD、GSH-PX活力，降低血清及尿液8-OHDG水平，同时可以降低血清TNF-a、IL-6的表达，从而改善CKD患者氧化应激及微炎症状态，这也是氢气吸气改善CKD患者肾脏功能、提高睡眠生活质量提供了生理机制方面的证据。
第四章氢气改善健康人睡眠质量的试验
年，日本大阪市立大学开展了1项实验。26位身体健康的普通民众，当中性别参半，平均年龄为34.4岁，开展历时4个礼拜的实验。实验具体内容是将这26位受试者分为2组，当中1组早晚饮用水素浓度0.8~1.2ppm的含氢水cc，另一组则饮用包装一样的普通饮用水，开展随机双盲实验，双盲便是试验者与受试者都不清楚谁喝的是含氢水，谁喝的是普通饮用水。
4个礼拜后，借助以上所述提及的匹兹堡睡眠质量指数考量，结果看到饮用富氢气水的组别其PSQI总分明显下降，意味着睡眠质量提升。饮用氢水的分组（绿色）在4个礼拜后，睡眠质量改善，但同时期饮用一般水的组别（灰色）则并没有明显的转变。
此外，该实验也借助交感神经来考量睡眠质量。交感神经属于自律神经。自律神经可分成交感神经与副交感神经。在绝大多数的前提下，交感神经扮演着“油门”的角色；反过来的副交感神经就属于”刹车”。所以要入睡就要使交感神经减弱并随着副交感神经增强。
研究发现，饮用氢水的组别，在4个礼拜后期，其睡眠时的交感神经活动有明显的的减弱，证明睡眠质量的改善。
随后，年，该研究团队又进行了一项规模更大的临床试验，将研究对象扩大到20~69岁的更广泛人群中，受试者分为试验组和对照组，对照组服用纯净水、试验组碱性富氢水，每天毫升，连续饮用4周，然后行血液检查、体能评估和问卷评估，调查对身体健康、睡眠的改善。
如上图所示，饮用碱性富氢水4周后，试验组对身体有益的高密度脂蛋白（HDL）与试验前相比有了较为明显的提升。（高密度脂蛋白是血脂中有利于身体健康的一种脂蛋白，可以从组织中摄取胆固醇，然后经过转运到达肝脏，在肝脏中经过再循环或者结合为胆汁酸而排出体外。它是一种可以抗动脉粥样硬化的脂蛋白，可以移除组织中的胆固醇，对心血管具有保护作用）
如上图所示，记录了受试者试验前后睡眠变化情况，可以看出睡眠状态Bad的比例，在4周后明显减少。
综上，通过服用碱性富氢水，降低受试者氧化应激，从而改善睡眠质量，这说明氢气是一种有效的抗氧化物质。
第五章氢气作为医用气体治疗慢性疲劳综合症疗效分析（基于文献）
慢性疲劳综合征（chronicfatiguesyndrome，CFS）也叫做肌痛性脑脊髓炎(MyalgicEncephalomyelitis，ME）是一种以持续6个月以上、虚弱、睡眠障碍和认知功能障碍为特征的疾病。它也是一种难治性疾病，有时伴有头痛，关节痛，肌痛，胃肠道症状，免疫系统异常以及对光，声音，气味和化学物质的超敏反应。症状严重程度上因患者而异，但会降低患者整体生活质量以及社交，工作和生活自理能力，一些患者甚至变得卧床不起。慢性疲劳综合症的发病率为10%～20%，美国约有万人患上此病。
上海医科大学健康教育教研室最近对上海市市民的疲劳状况作了抽样调查。结果发现，18～45岁的中青年中将近1/3的人长期处于不同程度的疲劳状态。其中眼疲劳患者之众更为全国之最，比例高达47．1%。疲劳使人体免疫功能下降，使疾病发生率上升。据卫生部门调查，30～50岁的中青年中，脂肪肝患者已达11．2%；10～30岁的肿瘤患者比例比5年前上升了近10个百分点。
最近对神经影像和血液标志物以及能量代谢和线粒体进行分析的研究表明，ME/CFS中存在许多客观的生物异常。ME/CFS可能由大脑内外免疫系统的激活触发，导致炎症细胞因子的释放。这些发现表明，ME/CFS与中枢和自主神经系统相关的异常、全身能量代谢异常、免疫系统异常以及氧化和亚硝化应激的参与有关。系统性能量代谢异常，可以通过ME/CFS患者肌肉和白细胞中线粒体的结构和功能的改变来解释，这表明线粒体功能障碍与这种疾病的能量代谢异常有关。
现阶段已经尝试使用对线粒体功能障碍具有保护作用药物，治疗ME/CFS。如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢（NADH），辅酶Q10（CoQ10）和乙酰左旋肉碱（ALC）等。虽然这些药物表现出一些疗效，但治标不治本，因此，需要开发新的治疗方法。
如上图所示，列举了目前氢气在抗疲劳方面的动物和人体临床试验。发现氢气通过增加运动能力，降低疲劳指数和抑制由于肌肉疲劳引起的血液乳酸水平的增加，在实验动物和健康受试者中发挥抗疲劳作用。
研究还发现，氢气可以降低TBARS、d-ROM、8-OHdG，并增加了体内抗氧化酶GPx、SOD、BAP/d-ROM水平，降低了炎症标志物，如NO、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17水平。这些发现表明，氢气抗疲劳的作用机制，是由于其抗氧化和抗炎症功能引发的。
同时，发现氢气抑制cAM预响应性元素结合蛋白（CREB）的增加，CREB是与运动相关的骨骼肌中细胞内信号蛋白磷酸化的标志物。另一方面，d-ROM，8-OHdG和TBARS已被用作氧化应激标志物，并且已经评估了BAP，GPx，BAP/d-ROM和SOD作为抗氧化标志物，并且还评估了氢气对这些标志物的影响。氢气降低了全抗逆转录病*、d-ROM和8-OHDG，并增加了总氧化酶、氧化硫和巴普/d-ROM。
此外，H2降低了炎症标志物，如NO，TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-17。这些发现表明，H2的运动表现和抗疲劳作用的增强是由于其抗氧化和抗炎作用。
最近的研究表明，H2除了对ROS的清除作用外，还通过调节各种类型的基因表达表现出抗氧化和其他生物活性，而ROS通常由线粒体产生。
氢气改善ME/CFS患者线粒体功能障碍的机制
综上，氢气发挥抗疲劳作用，并且这些作用可能不仅涉及氢气对线粒体产生的ROS的直接清除，而且还涉及通过调节基因表达的抗氧化和抗炎作用。由于线粒体功能障碍也参与ME/CFS的发病过程，氢气在动物和人类临床研究中的抗疲劳作用表明氢气对ME/CFS具有改善作用。
迄今为止，已经报道了1多项关于氢气的研究，包括多项临床试验，氢气在医疗方面的研究正在全世界进行。由于氢气是由肠道细菌产生的，在日本、美国和欧盟，它被公认为食品添加剂，并且氢气已被应用于治疗潜水病，因此氢气没有相关的安全问题。
口服富氢氢气（氢水）的水时，血液和组织浓度的最大值高于氢气气体吸入，而这些值曲线下的面积随着氢气气体吸入而显着增加。因此，吸入氢气，对ME/CFS患者的疗效大于饮用氢水。
结论
动物实验表明。吸入氢气可以通过抑制海马体的氧化应激和神经元凋亡来减轻CIH环境诱导的神经认知障碍，证明氢气有望成为治疗睡眠障碍诱导的神经认知疾病的一种新型临床治疗方法。
氢气对慢性肾脏病患者的临床试验说明，氢气吸入可以升高抗氧化酶的活力，降低氧化应激水平，在改善患者睡眠质量的同时，也有利于CKD患者的治疗康复。
氢气对健康人的试验说明，健康人每天服用氢水、或者吸入氢气，减少氧化应激，改善睡眠质量。
基于文献的分析，也表明氢气通过增加运动能力，降低疲劳指数和抑制由于肌肉疲劳引起的血液乳酸水平的增加，发挥抗疲劳作用。
同时，在日本、美国和欧盟，氢气被公认为食品添加剂，并且氢气已被应用于治疗潜水病，因此氢气没有相关的安全问题。
综述上所述，氢气在治疗睡眠障碍，提高慢性病（如慢性肾炎）患者睡眠质量，改善健康人睡眠质量，抗疲劳方面，有着极大的应用前景。
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