原创桂枝医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
原发性干燥综合征（pSS）是以口腔和眼部干燥为特征的慢性全身性自身免疫疾病，同时pSS也可影响其他外分泌腺及器官。目前，干燥综合征的识别、预防和管理还有哪些需要改善的地方呢？本年度美国风湿病学会（ACR）年会邀请了2位讲者，从唇腺活检、肺以及肾的受累展开了深入浅出的分享。而医学界风湿免疫频道通过“风湿学会青委带你看ACR”，特邀医院朱小霞教授对此主题进行了解读。
入门认知：干燥综合征的唾液腺原理
pSS以淋巴细胞增殖激活为特点，病理过程中的腺体受累可通过活检和影像进行评估，pSS唾液腺的组织病理学特征是局灶性淋巴细胞性唾液腺炎（FLS），以导管周围或血管周围腺体中存在淋巴聚集为表现。其中，淋巴聚集是至少包含50个淋巴细胞的密集集合体，这种集合体通常位于导管或血管周围，而周围组织主要由未受影响的薄壁组织组成。如病灶评分（FS）≥1个聚集/4mm2则认为该病理表现是阳性[1]。
图1.pSS唾液腺病理切片中的淋巴聚集
常识认知：SS的2种主要受累模式
在SS的系统性表现中，肺、肾是两大主要受累器官，约10%-20%的SS患者肺部受累，而肾部受累则以肾小管性酸中*为主。
图2.SS肺部受累表现
当怀疑SS患者肺部受累时，有无相关症状的诊疗思维稍有差异：
图3.肺部受累常见诊疗思维流程
至于SS的肾部受累，则常见以下几种表现：
?远端肾小管酸中*的表现（低钾血症、低碳酸氢根、尿pH5.5、肾结石）
?肾间质性肾炎
?近端肾小管酸中*和Fanconi综合征
?肾源性尿崩症
?Gitelman综合征
?肾小球肾炎
轻微IgG+、强IgM+、κ和λ+、C3+和C1q弱阳性，电镜观察，电子致密内皮下沉积，可有冷球蛋白相关提示；临床表现为异常肌酐、尿常规异常、较高的疾病活动性，但须除外ANCA相关性血管炎和SLE；实验室检查常见类风湿因子阳性、低补体血症和冷球蛋白等；目前报道可见低温相关的膜增生性疾病如膜性肾病、局灶性节段性肾小球硬化和IgA肾病，治疗以免疫抑制为主。
?慢性肾脏病
pSS患者的终末期肾病风险没有增加，但CKD风险显著增加，提示须定期监测pSS患者肾脏情况。
图4.小管间质性肾炎淋巴细胞间质浸润
进阶认知：SS相关淋巴瘤的诊断
非霍奇金淋巴瘤是pSS最严重的并发症，发生在约5%-10%的pSS中，pSS患者的淋巴瘤风险在自身免疫性疾病中最高，其中黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤（MALT）最常见，可发生在75%的pSS相关淋巴瘤病例中，而唾液腺是主要病位，约60%的淋巴瘤pSS患者中都发生在大唾液腺。
常见的开放式活检和超声引导核心针刺活检（US-CNB）在腮腺定位的准确性和安全性上类似，均可作为有效的诊断方式。而在局灶性病变或颌下腺受累的情况下，US-CNB可能优于开放式活检，其穿刺点位于耳垂前方1cm和下方1cm之间的区域，活检针的表面深度（距腺体表面1–1.5cm以内）。总体而言，在pSS患者中，穿刺阳性活检率接近70%。
图5.SS穿刺活检示意图
而唇腺（LSG）活检是干燥综合征相关淋巴瘤的关键诊断和分类依据，对于抗Ro/SSA抗体阴性的疑似SS患者而言，必须进行LSG活检（必须检查至少4-6个LSG，最小表面积为8mm2）。
研究显示，唇腺活检和抗SSA抗体滴度的诊断效能十分优秀，不仅可提高对pSS的鉴别诊断的敏感性（如鉴别IgG4相关疾病和结节病）、为影像学和组织学之间的直接比较提供便利、对pSS相关淋巴瘤进行早期诊断，同时还可以对同一腺体进行多次活检，方便研究[2]。
此外，临床表现、实验室检查、组织病理及应影像等因素均可预测pSS相关淋巴瘤，有研究总结了7个独立危险因素（唾液腺肿大、淋巴结病变、雷诺现象、抗Ro/SSA和/或抗La/SSB阳性、类风湿因子阳性、单克隆丙种球蛋白病、低C4补体血症），发现2个独立危险因素、3-6个独立危险因素和7个独立危险因素的pSS患者发生淋巴瘤的可能性分别为3.8%、40%和%[3-4]，其中主要预测因素为唾液腺肿大、混合冷球蛋白血症、RF阳性、低C4和紫癜。
图6.唇腺活检病理：A为pSS患者获得的唾液腺活检HE染色切片；B中红色轮廓为腺体组织，用以计算病灶数量评分（FS），黑线内的面积除以整个腺体表面积再乘以4得出每4mm2的淋巴聚集数目；C为pSS患者的唾液腺活检，放大的图像为腺体纤维化和腺体实质萎缩，以及局部淋巴细胞性唾液腺炎[5]
除了可在pSS的任何时间点出现的唾液腺肿大以外，pSS相关淋巴瘤的超声和PET-CT也具有显著表现：
●超声的特征一般为弥漫性和严重的不均匀性，具有汇合的低/无回声区；OMERACT分数一般为3级（不可能是0或1级）；可显示局灶性病变等
图7.6个或以上超声特征可显著增加pSS相关淋巴瘤的可能性[6-7]
pSS患者淋巴瘤的PET-CT表现则以淋巴结和腮腺中的18F-FDG高摄取最常见（注：此在没有淋巴瘤的情况下也可以观察到）[8]。
图8.PET-CT观察到局灶性冷凝或结节性肺部病变、任何点位的SUV最大值≥5.6、腮腺SUV最大值≥4.7均可怀疑pSS相关淋巴瘤（SUV：标准摄取值）
总结
肺受累在SS中很常见，因此无论肺功能检查异常与否，初诊时建议对患者的肺部受累进行筛查，即使一些患者并无症状。
此外，SS患者的肾脏疾病筛查也有必要，最常见的一种肾脏受累表现即为肾小管酸中*，而这种代谢性酸中*可影响长期健康，应予以及时治疗。
尽管肾小球疾病并不如肾小管间质病变常见，但鉴别并即使进行免疫抑制治疗也十分必要。
专家简介
朱小霞教授
?医院风湿免疫科副主任医师；
?上海医学会风湿病分会委员；
?中华医学会风湿病分会青年委员会委员及秘书；
?中国医师协会风湿免疫科分会痛风学组委员兼秘书；
?中国生物医学工程学会免疫治疗工程分会青年委员会副主任委员；
?海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会痛风学组委员兼秘书；
?中国老年医学委员会高尿酸与痛风专家委员会委员兼秘书；
?年10月-年4月哈佛医学院留学。
?主要成果：主持国家自然科学基金、教育部高等学校博士学科点专项科研基金、上海市申康发展中心适宜技术推广等多项国际级、省部级课题，并发表多篇SCI及核心期刊论著
参考文献：
[1]ShiboskiCH,ShiboskiSC,SerorR,etal.AmericanCollegeofRheumatology/EuropeanLeagueAgainstRheumatismclassificationcriteriaforprimarySjgrenssyndrome:aconsensusanddata‐drivenmethodologyinvolvingthreeinternationalpatientcohorts[J].Arthritisrheumatology,,69(1):35-45.
[2]VerstappenGM,MoermanRV,vanNimwegenJF,etal.SerumimmunoglobulinfreelightchainsaresensitivebiomarkersformonitoringdiseaseactivityandtreatmentresponseinprimarySjgren’ssyndrome[J].Rheumatology,,57(10):-.
[3]ZandonellaCallegherS,GiovanniniI,ZenzS,etal.Sjgrensyndrome:lookingforwardtothefuture[J].TherapeuticAdvancesinMusculoskeletalDisease,,14:X221295.
[4]BritoZernP,AcarDenizliN,NgWF,etal.HowimmunologicalprofledrivesclinicalphenotypeofprimarySjgren’ssyndromeatdiagnosis:analysisof10,patients(SjgrenBigDataProject)[J]..
[5]FisherBA,JonssonR,DanielsT,etal.StandardisationoflabialsalivaryglandhistopathologyinclinicaltrialsinprimarySjgrenssyndrome[J].Annalsoftherheumaticdiseases,,76(7):-.
[6]ZabottiA,ZandonellaCallegherS,LorenzonM,etal.Ultrasound-guidedcoreneedlebiopsy