IgA肾病是我国肾病群体中,数量最大的一种肾病,占到原发性肾病的约50%.
该病的尿蛋白多为轻、中度,少见大量蛋白尿和急性进展。在上世纪六、七十年代刚被发现之初,被认为是良性疾病,不受重视。
但到了八、九十年代,人们发现不对头:这病虽然症状不明显,但会呈渐进性进展,在各类肾病中尿*症风险绝对算不上小。回顾性研究显示,每隔10年,会有20%的IgA肾病患者进展为尿*症。跟踪20年以上,尿*症比例会达到甚至超过50%.
于是,IgA肾病被人们重视起来。但至今为止,我国尚未上市专门针对IgA肾病的药物。
目前治疗IgA肾病的西药,主要是普利/沙坦类的降压药。只是降压药有两个缺点:
1.只能降低尿蛋白15%-50%(不同剂量),即使吃到最大耐受剂量,可能尿蛋白也不达标,仍有肾衰风险。
2.许多IgA肾友已经进展到了肾衰,而降压药无法逆转肾衰。
降压药虽有一定作用,但无法从本质上改变局面,进一步的干预措施势在必行。
如何进一步干预?兵分两路:
一是研发专门的药物
但研发一款新型药物非常耗时:
1.首先要找到治疗靶点才行,这就需要把发病机制、过程研究明白;
2.找到机制、靶点后,需要筛选对应的药物分子,找到这个分子的制取方法;
3.得到一个药物分子后,直接用到人身上很危险,需要先进行动物试验;
4.动物试验通过后,耗时又烧钱的「10年10亿美元」1-3期临床试验,就正式迈上了征程:每一期的成功率30%-60%,3期下来成功率约1/10.
第1期是安全性试验,受试者为正常人。这一期成功率较高,能有6成,因为安全性一定程度上可以把控,不行就小点剂量呗。
第2期是有效性试验,受试者为患者。这一期失败率过半,因为要求在保证安全性的前提下,还要有效性过关。通过了这一期的药物,我才会向咱们肾友介绍。
第3期是大规模试验,验证有效性和安全性,也是药监局审批上市的依据。
一位专家终其一生,都只能有机会在年富力强之时、在漫漫研发路上的某一个环节做出贡献,共需要几代人的持续努力。所以人类发现IgA肾病大半个世纪了,肾友们手里还没有研发成功的药物。
不过前辈们的努力积累到今天,终于到了收获的时代。目前有几个药物,已经跨过了2期这个最大的难关、看到终点线了。在这个月举办的欧洲肾脏病年会上,众多IgA肾病新药聚首,下面介绍一下:
1:Atrasentan
这是一种内皮素拮抗剂,可阻断ETA受体对IgA肾病的打击。2期临床试验的中期分析显示,Atrasentan可以使IgA肾病的尿蛋白降低58.5%,如图:
2:BION-
这是一种人源化IgG4单抗,在1/2期临床试验——ADU-CL-19研究中,BION-可使IgA患者的尿蛋白显著降低70%,如图:
3:OMS
这是一种单抗类的靶向药(纳索普利单抗),2期试验已经完成,3期试验正在美国进行中。前几天,我国也批准了它在中国进行3期试验。在已经完成的2期试验中,OMS降低了50%-90%的尿蛋白。
不过单抗类靶向药药在上市之初会很贵,如果未来几年能成功上市,当年利妥昔单抗“10万元一个疗程”的景象将会重现。新药问世10年后专利过期、约20年后仿制药出现,那时候费用才会逐步下降。
4:Iptacopan
这是一种补体抑制剂,2期临床试验显示,Iptacopan将尿蛋白降低了40%.
3期试验正在进行中。它有剂量效应,治疗效果和剂量大小有关,需要进一步研究具体用法。
5:Avacopan
这也是一种补体抑制剂,它最开始尝试用于安卡肾炎却效果有限,在去年艰难地通过了治疗安卡肾炎的审批。
另外,它在C3肾病试验上取得了一定效果,使尿蛋白降低了30%-40%(如图*线,蓝线是对照组)
Avacopan治疗IgA肾病,2期试验中,15例患者入组,7例完成了研究,6例患者的尿蛋白得到改善,其中3例的尿蛋白降幅达到了40%-50%.
6:斯帕森坦(Sparsentan)
斯帕森坦的3期试验的中期分析显示,将IgA肾病患者的尿蛋白降低了49.8%.
前几天,美国药监局授予了斯帕森坦优先审批资格。
7.布地奈德靶向制剂
两年前,布地奈德靶向制剂在IgA肾病的3期临床试验中,将尿蛋白降低了31%.
目前,该药物已经在美国上市,价格很高;国内还未审批上市。
总结一下新药吧。
以上IgA肾病新药在试验中,都表现出了不同程度的尿蛋白下降。多数药物的尿蛋白降幅在40%左右,要将尿蛋白控制到达标值:0.3-0.5克以内,难度不小。
部分靶向药的尿蛋白降幅则在70%左右,更有利于尿蛋白达标,但高昂的费用可能成为大规模应用的一个障碍。
未来几年,IgA肾病的新药将会迎来一波爆发,这是一件好事。
只是,能不能让普通百姓用可以接受的成本、达到尿蛋白目标值?我还是存在着忧虑。而且这些新药物在试验中,并没有表现出提升肾小球滤过率的作用,已经进展到肾衰的IgA肾友,该何去何从?
可以预见在未来10-20年内,IgA肾病的管控还不能称之为成熟。有许多正在进展中的肾友,等不起20多年后降价的靶向药了,尤其进展到了肾衰竭的朋友,靶向药也无济于事,已经迫在眉睫。
前面说进一步干预需要兵分两路,一路是未来的新药,那第二路呢?
第二路是中西医结合
中西医结合是IgA肾病的一个可选方案。
中药的尿蛋白降幅在50%左右,单独应用不一定使尿蛋白达标,往往需要联用:
1.内服与外治联用。中药外治的作用是提升治疗效果、减小副作用,更注重活血、改善肾功能(血肌酐和肾小球滤过率)。
2.中药与西药联用。不同靶点的治疗效果是可以叠加的,有时候在剂量上穷尽极致,也不如中西药联用带来的叠加翻倍效果。
这2个联用,希望IgA肾友们重视起来,适用于当下阶段来避免尿*症发生。