根据年KDIGO指南数据，经过标准治疗12个月后，只有50%的患者治疗能够达到完全或部分缓解，5-25%的患者在治疗24个月后才能达到完全或部分缓解，这就意味着25%-45%的患者经标准治疗后仍然无法达到疾病缓解。另外一项临床研究数据也表明，经一线推荐的标准治疗方案吗替麦考酚酯（MMF）或者环磷酰胺（CTX）治疗后，仍然有30%~50%的患者不能实现缓解。对于这类经标准治疗仍未达标的患者，在临床上一般考虑可能为难治性的LN。但是，目前临床上对于难治性LN的定义还并未达成一致。年《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》中定义“活动性LN接受初始免疫抑制治疗任何时间肾损伤加重（SCr升高，尿蛋白增加），或诱导治疗6个月治疗无反应（未获得部分缓解标准）属于顽固性LN（难治性LN）。”年EULAR指南中认为“按照推荐意见治疗不能达到以下目标的患者即为难治性LN，即在3个月后尿蛋白至少减少25%，6个月减少50%，12个月达到完全缓解（尿蛋白/肌酐比0.5-0.7g/g），如存在肾病范围的尿蛋白，达到完全缓解的时间可延长至18-24个月”。年KDIGO指南中定义为“经一线推荐治疗方案无效的LN，即为难治性LN”。另外，多项临床研究对难治性LN的定义也存在一定差异。综合来看，虽然未达成完全一致，但是基本上可以认为经免疫抑制剂联合激素诱导治疗3-12个月，仍未达到缓解的LN，被认为是难治性LN。
尿蛋白水平及LN持续的免疫学活动是导致难治性LN发生的重要原因。年，一项研究对全球共名风湿病学家、肾脏病学家和内科学专家进行问卷调查，统计分析关于难治性LN在临床实践中发生及诊疗的相关问题。数据显示SLE或者LN患者的持续性免疫学活动是导致难治性LN发生的主要原因，另外，参与调查的大部分风湿病学专家和肾脏学专家认为尿蛋白和重复肾活检是评估难治性LN的重要指标。
尿蛋白水平是LN是否达到缓解的主要观察指标之一。一项回顾性研究中统计了44例LN患者的基线尿蛋白选择指数及治疗后的总缓解率，评估早期尿蛋白水平对疾病缓解的影响。结果显示在基线时，高尿蛋白选择指数的LN患者治疗后总缓解率显著低于低尿蛋白选择指数的患者，且更易进展为ESRD。在另一项随访30年以上的单中心队列研究中，通过尿蛋白/肌酐比评估尿蛋白对肾脏缓解及远期预后的影响，结果显示，基线时尿蛋白/肌酐比≥mg/mmol时或诱导治疗12个月后，尿蛋白/肌酐比42mg/mmol均预示着较差肾脏预后，该指标具有较高的特异性和灵敏度。因此，早期大量的尿蛋白对于预测疾病缓解和远期预后具有重要意义。
通过肾活检确定具体的病理分型中，IV/IV+V型病理分型更易导致难治性LN的发生。一项研究对例LN患者进行回顾性分析，探讨临床实践中识别导致LN患者不良预后的因素（图1）。研究者根据基线数据将24小时尿蛋白分为低中高3个水平，发现IV/IV+V型的尿蛋白情况最为严重，高尿蛋白的发生率高达48.1%；且肾小管萎缩/间质纤维化程度增加，高尿蛋白水平比例也进一步增加；两者结合来看，对于I/II/V型患者，肾脏损伤表现相对轻微，而IV/IV+V型患者肾小管萎缩/间质纤维化等肾脏损伤更加严重。因此，联合图1d的列线图评分，可以看到IV/IV+V型病理分型且易发生严重的肾小管萎缩及间质纤维化等肾脏损伤是导致难治性狼LN发生的重要原因。
图1a.ISN/RPS分型组别间不同水平蛋白尿的比例；b.肾小管萎缩/间质纤维化分类中不同水平蛋白尿的比例；c.蛋白尿水平、ISN/RPS级和肾小管间质损伤之间的关系；d.ISN/RPS病理分型和小管间质损伤是LN预后差的独立危险因素。
重复肾活检能够确证经标准治疗无效的LN患者的病理类型的改变，因此是十分必要的。三大指南也强调了重复肾活检的必要性，推荐无禁忌症的难治性LN患者进行重复肾活检，从而确认肾脏反应，调整免疫抑制治疗方案。一项研究对67例患者诊断时和免疫抑制治疗后分别进行肾活检，来研究重复肾活检对于评估疾病缓解的价值。该研究数据显示LN在治疗过程中往往发生病理的改变，重复肾活检能够重新确定疾病病理类型以及疾病活动度，并鉴别诊断其他非LN的肾脏病变，有助于指导后期的用药选择；并且临床缓解指标不能完全准确反映疾病的进展，临床缓解和病理学的缓解存在显著的不一致；经诱导治疗6个月后，无响应的患者，也就是难治性LN患者，往往表现为组织病理学无响应，因此重复肾活检对于这类患者下一步治疗方案的制定具有重要的指导意义。
综合难治性LN的定义以及其影响因素，针对难治性LN可以按照以下的诊疗流程来进行治疗（图2）。诱导治疗6-12个月后未达到完全或部分缓解标准的患者可考虑可能为难治性LN。而后评估患者对治疗的依从性及药物的使用剂量是否达到指南指导剂量，如果是因为未按照方案执行或者方案不当而导致疾病不能达到缓解，那么需要规范执行原免疫抑制方案后再考察疾病的缓解情况；此外需要进行重复肾活检排除其他肾脏病变并进一步评估病理类型的改变。经过以上方式排除了其他因素所导致的疾病无缓解时，可以进一步确定为难治性LN。治疗上，首先考虑相互切换MMF和CTX，其次考虑切换成他克莫司（TAC）或采用联用TAC的多靶点方案；生物制剂或者延长CTX静脉冲击时间等可作为替代治疗方案进行治疗。
图2难治性LN的诊疗流程
其中，多靶点方案是目前LN治疗的主要方案。对例中国LN患者在不同时间段的治疗方案进行统计，评估LN患者在过去几十年中的治疗方案的变化。发现多靶点方案在-期间使用比例得到显著增长，占比已达到22.2%，成为LN患者的主要治疗方案（图3）。
图3LN的治疗方案变化（中国）
综上所述，LN患者经标准治疗后目前仍存在超过25%~50%未达到治疗目标，这类患者一般考虑为难治性LN，而高蛋白尿和IV/IV+V型的病理分型是导致难治性LN的重要原因，因此这类患者在早期治疗中就需要受到重视。在多种治疗方案中，多靶点治疗方案已经成为了LN，包括难治性LN的主要治疗方案。
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