狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最为常见且最为严重的并发症之一，严重影响患者预后。近年来，随着临床医生对疾病认识的不断深入，LN的治疗策略发生了较大的变迁。免疫抑制剂的应用提升了患者疾病缓解率，改善患者的临床预后，但是仍有一部分患者治疗后无法获得疾病缓解；不同类型生物制剂的涌现为LN治疗突破带来新的希望。对于LN治疗的变迁及未来的发展方向，医院李学旺教授在接受本报记者专访时发表了他的观点与看法。
李学旺教授访谈
LN成SLE患者严重威胁，发病率高，且显著影响患者预后
在全球范围内，白人的SLE发病率最低，黑人和拉美人最高，*种人介于二者之间，发病率约为30~70/10万。LN是SLE最常见且最严重的并发症之一，病理学研究表明，几乎所有SLE患者都存在肾脏的病理学损害。临床数据显示，SLE早期患者发生LN的比例为40%，随着时间的推移，有症状的LN发病率会越来越高，SLE病程四年时LN的发病率高达94%[1,2]。
LN严重影响SLE患者预后，一般来说，SLE患者经有效治疗后，10年存活率可达90%，但对于发生LN的患者，这一比例降至83%，换而言之，即7%的SLE患者死亡由LN引起。
数十年新药层出不穷，MMF及多靶点联合治疗出现不断改善患者预后
LN的治疗历史悠久，上世纪40年代肾上腺皮质激素出现后，LN的生存和预后有了很大的改观；随后50年代到90年代，环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、霉酚酸酯（MMF）等一系列药物相继问世，为临床提供了更多的治疗选择；90年代末，生物制剂出现，以利妥昔单抗为代表的一系列靶向治疗药物开始用于临床。
回顾LN治疗药物的发展史，肾上腺皮质激素作为治疗SLE的第一个药物，至今仍然是最基本的治疗药物，在诱导缓解及维持治疗中均为必需。而此后问世的环磷酰胺则使得LN患者的预后有了较大改观，目前主要有三种应用方案，包括大剂量冲击治疗方案、欧洲小剂量方案和小剂量累积方案，在肾上腺皮质激素的基础上应用上述三种方案，疗效相似，但其中大剂量冲击治疗方案的副作用较大，患者的耐受性较差[3-7]。
以环孢素和他克莫司为代表的钙调磷酸酶抑制剂（CNI）对于V型SLE以及增殖性SLE效果显著，但由于该类药物存在肾功能损害、致糖尿病等副作用，临床上仍渴望新药的出现。
MMF的问世为临床提供了新的治疗选择，三项经典研究奠定了其临床应用基础。年，由我国香港学者牵头开展的一项临床研究证实[8]，对于我国的弥漫性增生性LN患者，MMF联合强的松龙治疗与CTX或硫唑嘌呤（AZA）联合强的松龙治疗一样有效，且副作用更小。年发表的一项纳入例患者的非劣效性研究证实[9]，MMF的临床疗效不劣于环磷酰胺，且副作用较小。此后，哥伦比亚大学Appel教授牵头开展的另一项全球性研究共纳入例患者[10]，结果显示，MMF与环磷酰胺疗效类似，副作用相当。
尽管MMF为LN患者带来了更好的治疗，但临床仍有部分患者应用MMF治疗无效，联合治疗应运而生，即将不同作用机制的免疫抑制剂联合，在肾上腺皮质激素+MMF的基础上加用环孢素等，可显著增加缓解率。我国黎磊石院士牵头开展的一项前瞻性研究表明[11]，肾上腺皮质激素+MMF+他克莫司治疗LN可获得非常好的效果。因此，对于部分难治性LN患者，当肾上腺皮质激素加用一种免疫抑制剂治疗效果不佳时，可以三药联合以提高疗效。
生物制剂提供新选择，疗效仍有待突破
近几年，生物制剂的出现无疑为LN的治疗研究注入了新的活力。利妥昔单抗是第一个用于LN的生物制剂，其可特异性结合CD19/CD20阳性的B细胞，抑制抗体产生，从而缓解LN进展。对于利妥昔单抗在LN中的应用，有两项经典研究，即Lunar研究[12]和Explore研究。虽然这两项研究均未获得阳性结果，但同期开展的一些回顾研究表明利妥昔单抗用于LN是有效的[13]。此外，Explore研究也提示，利妥昔单抗对于SLE的复燃有明显的抑制作用。
基于目前已有的临床研究证据，在欧洲年更新的LN指南中并没有将利妥昔单抗推荐为LN患者的一线用药，但对于难治性LN可以尝试应用。
除了利妥昔单抗外，还有一些针对其他作用靶点的生物制剂正处于临床试验阶段。但总的来说，这些药物目前尚处于严密的观察和试验阶段，尚不能作为LN的首选用药，仅可作为其他药物效果不佳时的新治疗选择。
LN治疗任重道远，期待更多的新研究及新药物
LN的治疗目前仍然是十分棘手的问题，对其发病机制目前尚没有统一的认识，且不同人种之间的发病率及发病机制都不尽相同，李教授指出，当下LN的治疗应以个体化治疗为原则。
至于对未来的研究探索方向，李教授认为一要多开展真实世界研究；二要多开展由科研机构而非企业发起的研究；三是在研究的设计中，尽量避免前期用药对试验用药的影响，稀释了其临床疗效。
总之，对于LN的治疗，让我们共同期待更多的研究开展，也期待更新的药物出现。
参考文献：
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8、NEnglJMed.Oct19;(16):-62.
9、NEnglJMed.Nov24;(21):-28
10、JAmSocNephrol.May;20(5):-12
11、AnnInternMed.Jan6;(1)18-26
12、ArthritisRheum.Apr;64(4):-26.
13、NephrolDialTransplant.Jan;28(1):-11
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