编者按:
《临床肝胆病杂志》针对“慢性HBV感染免疫耐受期应否治疗”这一热点、难点问题，以年第2期“学术争鸣”栏目庄辉教授的首发文章《慢性HBV感染免疫耐受期应否治疗？》为引导，广泛组织专家进行探讨。本期医院姜艳芳教授、浙江大学医学院附属第一医刘克洲教授、清华大学医院*缘教授、首都医科医院孙凤霞教授、医院王春喜医师等针对该议题的讨论意见。后期还将陆续刊发其他专家对该议题的讨论意见。
慢性HBV感染免疫耐受期患者应精准抗病*治疗
李婷婷,姜艳芳
医院基因诊断中心
DOI:10./j.issn.-..05.
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慢性HBV感染免疫耐受期患者是否应进行抗病*治疗一直存在争议。当前，国内外各个乙型肝炎指南对免疫耐受期的定义和治疗意见不完全一致，主要体现在HBVDNA不同水平的定义，且大部分指南对HBsAg的滴度无明确界定，因此导致对免疫耐受期的定义并不清晰。
目前有研究认为，慢性HBV感染免疫耐受期患者由于其肝脏内不存在炎症，其ALT是正常的，因此不需要治疗，发生肝癌的可能性比较小。但也有研究显示：病*载量高、转氨酶正常的慢性乙型肝炎(CHB)患者，约20%ALT水平持续正常的CHB患者存在着潜在的肝脏炎症。
虽然免疫耐受期患者可通过肝活检的组织学证据排除潜在的肝脏炎症或纤维化。但是通过定期的肝活检来确定患者是否存在肝脏炎症是不切实际的。相关的免疫学研究表明，免疫耐受期患者可能没有T淋巴细胞耐受的免疫特性。Kennedy等研究发现,免疫耐受期患者与免疫活动期患者的T淋巴细胞因子谱无明显差异。这些研究表明免疫耐受期患者虽然转氨酶正常，但并不代表其肝脏内没有炎症和纤维化发生。HBVDNA的整合率是预测肝癌发病的一个重要风险因素。已有证据表明，慢性HBV感染免疫耐受期患者存在显著肝脏病理学变化，且有肝癌或死亡高风险，这部分人群及早行抗病*治疗，也可获得较高的免疫应答率。
Kim等通过建立马尔可夫模型，发现CHB患者在免疫耐受阶段开始抗病*治疗与将治疗推迟到活动性肝炎阶段相比，可降低肝硬化和肝癌的发生风险。无论是否支持免疫耐受期患者在现阶段接受抗病*治疗，研究者都非常强调抗病*治疗对于CHB管理的重要地位，并一致认为CHB患者进行抗病*治疗可延缓疾病进展，改善生存时间和生活质量。
如何制订慢性HBV感染免疫耐受期患者精准的治疗策略，确定更合适的治疗方案，精准定义CHB患者的免疫耐受期是关键。明确免疫耐受期，需要综合考虑以下预测因素：(1)处于免疫耐受期的CHB患者，出现ALT升高需考虑脂肪肝的影响(脂肪肝在亚洲的发病率约29.6%)，免疫清除期的患者可能在某一时间段出现ALT正常，因此，不能仅用ALT水平来界定；(2)HBeAg阳性的CHB患者，ALT正常，当HBVDNA＜IU/ml时，需明确是不是真正地处于免疫耐受期，是否有可能进入免疫清除期；(3)HBsAg可用于界定免疫耐受期，具体的数值还有待进一步明确；(4)肝活检和肝脏弹性检查等非侵入性检查有助于判断免疫耐受期患者。Sonneveld等认为如果可以使用非侵入性方法排除肝纤维化，不鼓励单纯为了评估炎症活动性而行肝活检；(5)血清HBVRNA可以考虑做为免疫耐受期患者的临床标志物；(6)采用代谢组学等新方法预测免疫耐受期。(7)对于存在肝硬化及肝癌等家族史的免疫耐受期患者，也需要积极抗病*治疗。
Schoeman等发现,免疫耐受期患者存在甘油磷脂的减少和血浆蛋白原种类的增加，推测可能是HBV影响了甘油-3-磷酸-NADH穿梭系统，引起胆碱甘油磷脂的持续降低，可作为预测免疫耐受期的代谢标志物。NatureCommunications近期发表的一项大型纵向多组学谱整合分析发现,每个人都有独特而稳定的分子谱，为未来基于纵向监测的精准医疗奠定了基础。据此未来也可建立预测免疫耐受期患者的多组学图谱。
未来可以将慢性HBV不同感染的临床阶段特征进行建模，模型中的特征参数不仅应包括患者的HBVDNA、HBVDNA基因型/亚基因型、HBVRNA、ALT、HBeAg血清水平等临床数据，也包括胆碱甘油磷脂等代谢组学参数，进一步应用人工智能及系统生物学技术将CHB患者的临床数据、图像数据及多组学数据进行整合分析，实现CHB患者的精准治疗。总之，免疫耐受期患者应该考虑接受抗病*治疗，以提高CHB的总体治疗率，并降低肝硬化和肝癌的发展风险。
慢性HBV感染免疫耐受期抗病*治疗有益于预防肝硬化和肝癌的发生
贾红宇,刘克洲
浙江大医院感染病科，传染病国家重点实验室
DOI:10./j.issn.-..05.
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目前，美国肝病学会(AASLD)、欧洲肝病学会(EASL)和亚太肝病学会(APASL)以及我国年版乙型肝炎指南对免疫耐受期的定义及其抗病*需求存在一定的差别，如反映肝功能的生化指标——ALT的正常值上限(ULN)存在差异。各指南多主张对于有肝硬化客观依据的患者，无论ALT水平和HBeAg状态如何，只要检测到HBVDNA，均建议行抗病*治疗。免疫耐受期抗病*治疗的适应证通常主要基于以下3个标准的组合：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和肝病严重程度(通过临床肝活检或无创诊断方法进行评估)。此外还应考虑年龄、健康状况、HCC或肝硬化家族史以及肝外表现(国内外指南对免疫耐受期的定义及其抗病*需求详见附录1)。
除了各大指南的有关论述外，国内外还有许多临床研究推荐和支持对HBV感染免疫耐受期患者行抗病*治疗。
1.血清ALT水平持续正常的慢性HBV感染者，存在明显的炎症和/或纤维化等肝组织病理学变化一项来自印度尼西亚的前瞻性研究发现，ALT≤2×ULN且HBVDNA高载量的例慢性乙型肝炎(CHB)患者中有59.3%伴有严重的炎性坏死(A2~3)，62.1%伴有明显的纤维化(F2~4)。其中，35例处于免疫耐受期的患者中有24例(68.6%)发生了明显的肝纤维化(F2~F4)。韩国的一项前瞻性研究显示，在年1月—2年6月收集的例HBVDNA＞拷贝/ml且血清ALT水平持续正常或略有升高的CHB患者中，有63例(60%)观察到明显的纤维化(F2~4)，并且在65例(61.9%)中发现了显著的组织学变化(A2~3)。研究者认为CHB基因C型、高病*载量、ALT≤2×ULN患者肝活检可见明显肝组织病变，应考虑抗病*治疗。一项来自欧洲为期19年的回顾性分析显示，ALT正常的39例CHB患者中，肝纤维化(F≥2)占36%，肝硬化占18%，27%存在显著的炎症(G≥2)。此外还发现ALT正常和升高的患者在肝纤维化和肝硬化的发生频率方面没有差异。研究者认为，ALT正常的慢性HBV感染者常发生明显的肝纤维化或肝硬化，因此，应对其行肝活检或肝硬度测定，以确定肝纤维化的分期。
2.慢性HBV感染免疫耐受期患者存在HBVDNA整合、克隆性肝细胞扩增、肝组织中的HBsAg和HBcAg的表达以及HBV特异性T淋巴细胞免疫应答Mason等检测了26例年轻(14~39岁)慢性HBV感染者不同疾病阶段的HBV特异性T淋巴细胞，HBVDNA整合以及克隆性肝细胞扩增的情况，结果发现其中免疫耐受期患者和HBeAg阳性、HBeAg阴性的CHB患者一样，HBVDNA发生大量整合，肝细胞大量扩增，这表明HCC的发生可能在感染的早期就已经开始。另外免疫耐受期患者的外周血HBV特异性T淋巴细胞反应水平与免疫活动期的患者相当，这表明感染HBV的肝细胞可能是T淋巴细胞介导的细胞损伤的靶标。
3.慢性HBV感染免疫耐受期患者发生HCC、肝硬化以及HBV相关疾病的风险高韩国一项为期13年的队列研究，纳入基线HBeAg阳性、没有肝硬化证据、HBVDNA≥2×的患者。免疫耐受期定义为基线ALT＜1×ULN，1年内无转化，共收集例；免疫活动期定义为基线ALT＞2×ULN，1年内接受过口服核苷(酸)类似物治疗，共收集例。多因素分析结果显示，未接受抗病*治疗的免疫耐受期患者比接受治疗的免疫清除期患者有更高的HCC发生风险，5年的HCC发生率为4.2%vs1.6%，10年的HCC发生率是12.7%vs6.1%(P=0.)；前者比后者有更高的病死率或肝移植率，5年的病死率或肝移植率为1.9%vs0.8%，10年的病死率或肝移植率为9.7%vs3.4%(P＜0.)。因此，免疫耐受期患者选择早期抗病*治疗有更好的预后。
4.免疫耐受期儿童患者抗病*治疗后应答情况良好医院第五医学中心的一项随机对照研究显示，69例2~16岁儿童免疫耐受期患者，按照2∶1随机分为干扰素α治疗组(干扰素α单药或干扰素α序贯/联合核苷类似物治疗)和未治疗组。治疗终点(96周)时干扰素α治疗组HBVDNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率均显著高于未治疗组(73.91%vs0，32.6%vs4.35%，21.74%vs0)。所有患者均未观察到严重不良事件。印度研究团队的一项研究也验证了同样的结果，28例儿童免疫耐受期患者行抗病*治疗(核苷类似物序贯/联合干扰素α)与未经治疗的34例儿童患者比较，结果显示治疗组HBeAg血清学转换率显著高于未治疗组(39.3%vs5.9%)，HBsAg清除率也高于后者(21.4%vs0)，治疗组所有患者均获得了病*学抑制。
5.免疫耐受期患者抗病*治疗具有更好的成本效益一项从免疫耐受期开始抗病*治疗(治疗组)与将治疗推迟到活动性肝炎阶段(未治疗组)的20岁以上CHB患者成本效益的比较研究显示，治疗组(恩替卡韦或替诺福韦)的增值成本效益比(ICER)为美元/生命质量年，未治疗组的年HCC发生率为0.73%。从社会角度考虑过早死亡造成的生产力损失，如果HCC风险≥0.43%，治疗组极具成本效益，并且占优势地位(ICER＜0)，这表明在免疫耐受期开始抗病*治疗比推迟到活动性肝炎阶段开始治疗具有更好的成本效益。随着核苷(酸)类似物的成本在未来几年内下降，免疫耐受期治疗的成本效益将得到进一步提高。
我国慢性HBV感染者约万例，免疫耐受期患者人群约万例，对免疫耐受者行抗病*治疗是有益的观点已受重视，近年美国专家也提出对有肝病活动性/进展性证据(依据肝活检或非侵入性试验)的灰区患者以及年龄＞40岁仍处于免疫耐受期的患者可扩大进行抗病*治疗。免疫耐受者如未作抗病*治疗，随着年龄增长可能发生肝纤维化，其中发生肝硬化、HCC的危险度很高，而且“非活动性HBsAg携带状态”中许多人都超过30岁，虽定义为“免疫耐受”，实际上肝脏已有不同程度的损害，并且我国HBV感染者中许多是基因C型，易发展为肝硬化及HCC，因此笔者认为免疫耐受期患者有必要早日抗病*治疗，预防肝硬化及HCC的发生。
慢性HBV感染免疫耐受期患者应积极抗病*治疗
*缘
清华大学医院肝胆胰内科
DOI:10./j.issn.-..05.
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针对慢性HBV感染免疫耐受期(IT-CHB)患者是否积极抗病*治疗已成为国际