个体淋巴细胞对类固醇的敏感度是日本肾脏移植受者撤除类固醇后临床结局的可靠生物标志物
作者：MasaakiOkihara1,HironoriTakeuchi2,YukikoKikuchi3,IsaoAkashi1,YuKihara1,OsamuKonno1,HitoshiIwamoto1,TakashiOda4,SachikoTanaka5,SakaeUnezaki3andToshihikoHirano5,*
摘要
最近，人们尝试减量/撤除类固醇方案，以尽量减少类固醇对肾移植受者的副作用。然而，一些受者却经历了增加/恢复类固醇的使用和急性移植物排斥反应（AR）。因此，我们调查了个体淋巴细胞对类固醇的敏感性与减量/撤除类固醇后的临床结局之间的关系。我们用伴刀豆凝集素A（ConA）在甲基强的松龙（MPSL）或皮质醇（COR）存在的情况下，对分离自24名受者的外周血单核细胞（PBMCs）进行了为期四天的培养，并计算了外周血单核细胞增殖的50%（IC50）值和外周血单核细胞对类固醇的敏感性。关于类固醇增加/恢复的经验和减量/撤除类固醇一年内的急排发生率，临床事件组移植前这些药物的IC50值明显高于无事件组。移植前外周血单核细胞对这些药物高敏感组的类固醇增加/恢复和急排的累积发生率，明显低于低敏感组。这些观察结果表明，个体的淋巴细胞对类固醇的敏感性可能是一个可靠的生物标志物，以预测类固醇减量/撤除后的临床结局，并选择移植后可减量/撤除类固醇剂量的患者。
1.简介
免疫抑制剂和以这些药物为基础的治疗方法明显改善了移植物的存活率和功能，从而使肾移植手术得以成功。目前，肾移植中心将钙神经蛋白抑制剂（CNI）、类固醇（糖皮质激素：GCs）、霉酚酸酯（MMF）、巴昔利单抗（Bx）和依维莫司（EVL）联合使用，以减少每种药物的剂量和副作用，同时保持免疫抑制效果。糖皮质激素自最早的肾移植开始使用，而长期使用糖皮质激素已知与严重的并发症有关，包括高血压、高脂血症、葡萄糖不耐受、白内障和骨矿物密度下降[1]。因此，近来人们尝试在肾移植后减量/撤除糖皮质激素。一些研究表明，在低免疫风险受体中，减量/撤除糖皮质激素可能是免疫抑制治疗的安全标准[2-7]。另一方面，一些研究表明，减量/撤除糖皮质激素与急性移植物排斥反应（AR）发生率的增加和移植物功能的更快恶化有关[8-10]。因此，问题在于目前没有明确的指标来预测哪些患者可以安全地减量和/或撤除糖皮质激素的剂量。
众所周知，血药浓度与糖皮质激素的疗效之间可能存在着密切的关系，而糖皮质激素的药效学方面往往存在着较大的个体差异[11]。在我们以前的研究中，我们重点研究了个体淋巴细胞对糖皮质激素的敏感性，作为预测肾移植中糖皮质激素药效的指标[11]。我们还提出，个体淋巴细胞对糖皮质激素的敏感性将是一个有用的生物标志物，因为我们证明，在长期稳定的肾移植中，表现出对皮质醇高敏感性（COR）的受体，其血清肌酐（S-Cr）水平的急排和糖皮质激素增加/恢复率明显降低[12]。
在本研究中，我们利用从肾移植受者获得的外周血单核细胞（PBMCs）研究了淋巴细胞对糖皮质激素的敏感性与减量/撤除糖皮质激素后的临床结局之间的关系。基于对这些检查的观察，我们讨论了外周血单核细胞对糖皮质激素的敏感性作为肾移植后两个月内安全减量/撤除糖皮质激素的可靠生物标志物的作用。
2.材料和方法（略，参见原文）
3.结果（略，参见原文）
4.讨论
世界上大多数肾移植中心仍广泛使用糖皮质激素维持治疗。然而，最近，为避免副作用而减量/撤除糖皮质激素的做法正在形成一种势头。虽然有些受者可以在没有大问题的情况下减量或撤除糖皮质激素的剂量，但有些受者需要增加或恢复糖皮质激素的剂量来维持肾功能和预防急排[2-10]。因此，我们想知道糖皮质激素的敏感性是否会影响临床结局，然后研究糖皮质激素减量/撤除后糖皮质激素敏感性与临床结局之间的关系。
在本研究中，临床事件组的糖皮质激素IC50值高于无事件组，表明糖皮质激素敏感性和临床事件的发生呈现出明显的关联。此外，移植前糖皮质激素高敏感组的事件累积发生率明显低于糖皮质激素低敏感组。这些观察结果表明，移植前个体的糖皮质激素敏感性可能是移植后安全减量/撤除糖皮质激素的可靠生物标志物。
在本研究中，虽然两组受者的事件发生时间差异不大，但糖皮质激素低敏受者在减量/撤除糖皮质激素后一个月内的事件发生率较高。据报道，巴昔利单抗的免疫抑制作用在成年受者中持续了51±9天[13]。在糖皮质激素减量/撤除一个月后（相当于移植后2-3个月），巴昔利单抗的免疫抑制作用减弱和消失，糖皮质激素减量/撤除导致糖皮质激素的免疫抑制作用不足，以及糖皮质激素低敏感性被认为是急排发病的原因。据报道，在长期稳定的肾移植受者中，糖皮质激素低敏感性组在糖皮质激素减量/撤除后四个月的临床事件发生率相对较高[12]。这些发现，加上我们目前的数据，表明我们需要谨慎对待糖皮质激素减量/撤除，因为糖皮质激素减量/撤除的时期不同，急排的最常发病时间也不同。
对糖皮质激素高度敏感的受者在减量/撤除糖皮质激素后有良好的临床结局，原因是对甲基强的松龙高度敏感的受者容易减少甲基强的松龙的剂量，对皮质醇高度敏感的受者的异体移植的免疫细胞激活可以在甲基强的松龙减量/撤除后被内源性皮质醇充分抑制。
在本研究中，我们观察到，移植前的糖皮质激素敏感性高于移植后。糖皮质激素与其他免疫抑制药物的联合使用可能会影响糖皮质激素的敏感性，这使得评估糖皮质激素的敏感性变得困难。因此，建议在使用免疫抑制药物前估计糖皮质激素的敏感性。
虽然本研究的分析没有考虑到包括免疫球蛋白A（IgA）肾病等高复发性肾小球肾炎在内的原始肾脏疾病，但其他研究报告称，在肾移植早期减量/撤除糖皮质激素剂量的受者，其复发率和移植物损失率较高[14,15]。因此，可能不仅需要考虑糖皮质激素的敏感性，还需要考虑受者的原始疾病。此外，虽然这项研究只针对日本人，但可能也有必要调查种族。例如，众所周知，与非黑人受者相比，黑人受者的免疫学风险要大得多。以前的研究表明，黑人有更多的HLA多态性[16]和免疫高反应性[17]，这使他们具有免疫学上的高风险。对于黑人减量/撤除糖皮质激素的安全性和有效性有不同的意见[18-21]，在对黑人进行安全高效的肾移植免疫抑制治疗时，个体淋巴细胞对糖皮质激素的敏感性将是一个有用和可靠的生物标志物。
5.结论
个体淋巴细胞对糖皮质激素的敏感性是预测肾移植早期糖皮质激素减量/撤除后临床结局的可靠生物标志物。通过在移植前监测个体淋巴细胞对糖皮质激素的敏感性，将有可能在移植后选择可以减少或撤除糖皮质激素剂量的患者。
参考文献（略，参见原文）
作者单位1.东京医科大学八王子医学中心肾移植外科；2.医院药学部；3.东京药科大学实用医疗药学系；4.东京医科大学八王子医学中心肾内科；5.东京药科大学临床药理学系
来源：年4月《临床医学杂志JournalofClinicalMedicine》,10,
译文供病友参考，勿用于商业用途。
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