原发性膜性肾病是一种自身免疫性疾病，通常与磷脂酶A2受体抗体(抗PLA2R)相关。Meyer-Schwesinger等人的研究描述了第一个用PLA2R系统诱导的小鼠模型，以研究抗PLA2R的致病性。高免疫兔抗PLA2RIgG可诱导小鼠原发性膜性肾病样肾小球病变并伴有蛋白尿。然而，要最终确定人类抗PLA2R的致病性，还需要利用人类来源的PLA2R和抗PLA2R进行更多的研究。
由Meyer-Schwesinger等人所进行的研究之所以重要，是因为它是首次报道了人类主要的肾脏致炎抗原(m型磷脂酶A2受体[pla2R])在小鼠足细胞体内成功表达的原发性膜性肾病动物模型，从而提供了一个可以直接研究人类抗pla2R阳性的原发性膜性肾病发病机制的模型。这一模型将有助于回答抗PLA2R是致病的，还是仅仅是活动性疾病的有用生物标志物的问题。它也可能有助于确定新的抗体介导的损伤途径，可能是新的低*性治疗的靶点。这篇文章是过去十年间发生的原发性膜性肾病显着进步的最新进展。
研究最多的原发性膜性肾病模型是年由我们和其他人发展起来的被动型Heymann肾炎，他们给大鼠注射异种(通常是绵羊)IgG抗体到大鼠的抗原制剂中，导致IgG和C3在上皮下免疫沉积，4到5天后出现蛋白尿，以及临床和形态上与主动性Heymann肾炎或人类原发性膜性肾病无法区分的肾小球病变，在4到5天后，一种自体抗IgG抗体产生反应。
在接下来的十年里，被动型Heymann肾炎模型被广泛研究并被证明反映了不依赖于循环免疫复合物的原位上皮下免疫沉积，沉积的抗足细胞IgG被鉴定为一种抗足细胞膜抗体，后来Kerjaschki和Farquhar研究证明它针对的是大鼠的Megalin。C3和C5b-9沉积在被动型Heymann肾炎和原发性膜性肾病中都是显著的，通常通过阻断补体可以完全防止大鼠的损伤。但这是真的吗？年，Debiecetal通过研究母亲后代中罕见的中性内肽酶基因缺陷的新生儿膜性肾病，他们提供了以下原理的证据：当IgG抗中性内肽酶抗体穿过胎盘并与新生儿足细胞膜上表达的中性内肽酶结合形成上皮下沉积时，确实可以发生膜性肾病，但在新生儿膜性肾病的情况下，这种情况不是很明显，而是通过免疫球蛋白G抗体穿过胎盘，与表达在新生儿足细胞膜上的中性内肽酶结合，形成上皮下沉积，而不是新生儿膜性肾病。
年，也就是被动型Heymann肾炎首次出现30年后，Beck、Salant和他的同事们在一项开创性的研究中最终发现了在70%至80%的伴有PLA2R和C5b-9的原发性膜性肾病患者中，存在一种以IgG4为主的抗足细胞膜蛋白PLA2R抗体(Figure)。在过去的几年中，抗PLA2R的检测(现在常规可用)改变了原发性膜性肾病的临床治疗方法，包括与继发性肾病的诊断和鉴别、预后、治疗选择。但这些多项临床研究没有回答一个关键问题：抗PLA2R是通过与被动型Heymann肾炎相同的机制致病并导致肾小球损伤，还是通过其他机制，或者它是否只是一个良好的生物标志物。
在确认抗PLA2R与原发性膜性肾病的临床特征之间的联系从而提示致病性的多项研究中，有一些观察结果不支持致病性假说。例如，抗PLA2R抗体通常是以IgG4占主导的，这是一种通常与组织损伤无关的非补体激活免疫球蛋白，大多数研究记录了抗PLA2R阳性和阴性患者之间很少或没有临床差异。与被动型Heymann肾炎类似物相比，IgG4激活补体能力较差，但补体沉积在被动型Heymann肾炎和原发性膜性肾病中都很明显，在大多数被动型Heymann肾炎模型中是主要的介质。虽然不太常见，但抗THSD7A与抗PLA2R患者的许多相同的临床和病理特征有关。
年，在2%至5%的原发性膜性肾病患者中发现了针对足细胞凝血酶原蛋白型结构7A域(THSD7A)的第二个IgG4占优势的抗体。尽管较少见，但抗THSD7A与抗PLA2R2患者的许多相同的临床和病理特征有关。而且与PLA2R不同，PLA2R在啮齿动物的足细胞中不表达，THSD7A在小鼠体内表达，与人类蛋白有90%的同源性，为建立这种形式的原发性膜性肾病的小鼠模型提供了机会。
最近，通过激光显微解剖和串联质谱法，在PLA2R/THSD7A阴性的原发性膜性肾病患者中发现了第四种针对神经表皮生长因子样蛋白的抗足细胞抗体。抗神经表皮生长因子样蛋白主要为IgG，并伴有C3沉积。
Tomas等人在汉堡（德国西北部一城市）第一个试图确定其中一种原发性膜性肾病相关抗足细胞抗体的致病性，因为小鼠在肾小球中表达THSD7A。年，将抗THSD7A阳性患者的全血清或亲和纯化的抗THSD7AIgG注射给野生型THSD7A阳性小鼠，可导致被动Heymann肾炎样病变，尿蛋白排泄增加。然而，诱导的蛋白尿微乎其微(与对照组相比增加了2.5倍)，并且仅在自体干预前个时间点(3天)测量到。与被动型Heymann肾炎不同，蛋白尿似乎发生在可检测到的补体激活之前，而且是短暂的。同一小组随后用高免疫兔抗人和小鼠THSD7A进行了第二次研究，结果相似：诱导的小鼠病变复制了人类病变的大部分特征；与对照组相比，尿蛋白排泄量增加了5到0倍，但在异体或自体阶段都没有看到补体沉积，这一发现既不同于被动的Heymann肾炎，也不同于原发的膜性肾病。但THSD7A不是PLA2R，兔子和小鼠也不是人类(或大鼠)。
在这个快速演变的事件中，下一个也是最新的研究是Meyer-Schwesinger等人的文章。从THSD7A转到原发性膜性肾病最常见的抗原PLA2R，作者报道了利用Rosa26基因技术在小鼠足细胞中成功地诱导了小鼠PLA2R的转基因表达，并在注射高免兔抗鼠PLA2RIgG后，成功地建立了被动的Heymann肾炎模型、原发性膜性肾病样病变。在这个模型中，尿蛋白排泄(白蛋白与肌酐的比率)在第3天比对照组增加了20倍，免疫荧光在第7天的活检组织中观察到“一些”C3沉积，这可能是在自体阶段开始之后。
使用PLA2R-antiPLA2R系统建立可膜性肾病蛋白尿小鼠模型是在确认抗PLA2R致病性的努力中向前迈出的重要一步。这项研究使用最先进的技术很好地完成了，并得到了极好的说明。但是这些结果最终确定了抗PLA2R，特别是IgG4同型的致病性吗？在我看来，他们仍然离这一目标还有一段距离。为了明确地回答这个问题，我们需要一个使用独特的人类IgG4为主的抗PLA2R抗体和人类PLA2R抗原的模型。MeyerSchwesinger的文章也没有说明补体和C5b-9在被动型Heymann肾炎中定义的关键作用是否在只有抗PLA2R形成沉积的最初阶段起作用。这篇文章中报告的蛋白尿水平比本实验室以前的抗THSD7A文章中的第3天蛋白尿更高和更有说服力。在这方面，值得注意的是，Quigg等人的较早研究表明，在主动性Heymann肾炎的蛋白尿的发生过程中，需要抗体预先中和补体调节蛋白，Ronco和Debiec最近的研究表明，抗H因子抗体在一些原发性膜性肾病患者中可能起作用。补体调节蛋白尚未在小鼠模型或被动型Heymann肾炎中进行系统研究。
如果没有70年代和80年代Heymann模型所做的工作，我们肯定不会有今天的成就。但许多研究已经表明，人类疾病和被动Heymann肾炎模型之间存在显著差异。虽然被动Heymann肾炎对C5b-9的依赖性已经在几个实验室得到证实，但其他实验室一直在报道，C6缺乏的大鼠不能启动C5b-9，小鼠模型也表明，可归因于抗PLA2r和抗THSD7A的早期蛋白尿可能不是补体依赖性的。这些效应的机制可能涉及对足细胞功能的直接干扰，如黏附、运动、细胞骨架排列、氧化剂和蛋白酶的产生。令人失望的是，MeyerSchwesinger的文章没有包括机制研究，但这些研究可能会出现在使用该模型的文章中。
毫不奇怪，使用大鼠和小鼠注射来自人、羊或兔的异源抗体的模型在诱导损伤的机制上可能会略有不同。要确定人类PLA2R/抗THSD7AIgG4优势抗体在原发性膜性肾病中的致病性，还需要在以人类IgG4为主的抗PLA2R或抗THSD7A和人类抗原为靶点的模型中进行进一步的研究。这些数据的缺乏丝毫不能改变人们日益依赖抗PLA2R或抗THSD7A作为活动性原发性膜性肾病的生物标志物的诊断和治疗目的。但随着未来研究的推进，我们必须对我们会发现什么保持开放的心态，避免让Heymann模型中更老的、尽管是开创性的发现蒙蔽了我们，让我们看不到这些。新模型仍然可以教会我们关于免疫介导的膜性肾病和其他人类肾小球疾病的病理生理学。
参考文献
CouserWilliamG,Thepathogenesisofhumanmembranousnephropathy:weare(almost)there.[J].KidneyInt,,97:-.原文链接