原发性干燥综合征(pSS)是一种以外分泌腺炎性细胞浸润为主，并可累及多器官、多系统的慢性自身免疫性疾病。临床主要表现为干燥性角结膜炎、口干症，还可累及肾、肺、神经系统等重要脏器及系统。有研究提示pSS肾损害发生率占自身免疫性疾病肾损害的第2位，仅次于狼疮肾炎。但目前临床上对于pSS肾损害的患病率、临床表现、诊断、治疗、预后等方面尚缺乏系统的认识。
流行病学
pSS患病率为0.01％～0.77％，国外文献报道pSS的人群患病率为0.01％～0.1％，男女比例为1:9，好发年龄在50岁以上，亚洲人群的发病率较其他地区高。国内报道pSS患病率为0.33％～0.77％，发病年龄多在40～50岁，男女比例为1:9～1:20。
临床表现
肾损害多在pSS诊断明确后2～7年出现，也有观点认为超过半数病例在确诊pSS时已经出现肾脏受累。肾损害的临床表现可从无症状到严重的肾功能衰竭，差异很大。
1.小管间质性肾炎（TIN）
TIN临床表现为肾小管酸中*(RTA)、尿浓缩功能障碍，少数患者可表现为Fanconi综合征及肾功能不全等。与肾损害表现为肾小球肾炎(GN)者相比，抗SSA抗体及抗SSB抗体在pSSTIN患者中更常见，且往往提示肾脏预后较差。
2.肾小球疾病（GN）
在pSS肾损害患者中，80％的GN存在混合型单克隆IgMk冷球蛋白血症及低补体C4水平，提示单克隆IgM~cRF与多克隆IgG和IgA的免疫复合物的沉积可能是pSS患者GN的发生机制。高冷球蛋白血症和低C4水平是pSS患者发生GN的强预测因素。GN后期高冷球蛋白血症的出现往往提示着B细胞寡克隆或单克隆活化的发生，需高度警惕淋巴瘤。也有学者认为肾小球疾病的发生可能与血管炎或血管周围炎相关。最常见的临床表现为高血压、轻度蛋白尿及镜下血尿，部分患者可出现肾病综合征，少部分患者可出现肾功能不全。
病理表现
pSS肾损害病理表现主要为小管间质性肾炎、GN及血管炎。
1.小管间质性肾炎（TIN）
TIN没有特异的组织学表现，主要是小管间质炎性细胞浸润，呈灶性或弥漫浸润，很少形成淋巴滤泡。浸润的细胞以CD4T淋巴细胞为主，70％的病例可见浆细胞浸润，偶见多形核白细胞，嗜酸性粒细胞浸润罕见。除此之外，还可见肾小管扩张、管腔内蛋白管型、上皮细胞萎缩、灶性小管基膜增厚、间质增宽及纤维化。髓质区病变的范围及程度一般较皮质严重。部分可见肾小管基膜lgG和C3沉积。IgG也见于肾小管上皮细胞或间质浸润的浆细胞。TIN可合并肾小球病变和肾间质血管纤维素样坏死，后期可出现小管萎缩和间质纤维化。
2.肾小球肾炎
膜增生性肾小球肾炎(MPGN)是pSS最常见的肾小球病变类型，占全部肾活检病例的8％～28％，多继发于高冷球蛋白血症。其余包括肾小球系膜增生性病变、膜性肾病和新月体性肾炎。而国内报道最常见的是肾小球系膜增生性病变，少数为局灶节段性肾小球硬化或膜性肾病。MPGN特征性的病理表现如下：1)光镜下，肾小球毛细血管腔内常见由冷球蛋白组成的血栓，常伴单核细胞和中性粒细胞浸润，内皮下可见大量沉积物，大小不一，可占据整个肾小球毛细血管，沉积物中常见单个核细胞。肾小球毛细血管襻及血管周围单核细胞和T细胞浸润。系膜细胞和系膜基质增生使肾小球呈“分叶状”改变，基底膜增厚、“双轨征”形成。可见叶间动脉和小动脉的血管炎。2)电镜下，内皮下可见大量电子致密物(如IgM和IgG)，凸向管腔，形成毛细血管腔内血栓，系膜区致密物小且稀疏，偶见上皮侧及基底膜内沉积，沉积物常呈管状结构。3)免疫荧光下，可见大量免疫复合物(如补体C1，C3，免疫球蛋白IgM，IgG及κ/λ轻链)沉积于肾小球毛细血管襻和系膜。免疫荧光标记技术可用于血管内定位和探索沉积物的性质，并明确是否继发于冷球蛋白血症MPGN的诊断。
3.血管炎
肾间质坏死性血管炎少见，主要累及中小动脉，多与高球蛋白、高效价类风湿因子及SSA抗体、低补体血症相关。
诊断
pSS肾损害的诊断目前尚无指南或共识，结合文献总结其诊断要点如下：首先必须符合pSS的诊断标准，排除系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等结缔组织病，出现以下一项或多项可诊断为pSS肾损害出现尿崩症、夜尿增多或禁水试验12h后持续尿比重1.，且尿pH值7超过6个月伴或不伴低钾血症；2)经影像学证实的肾结石或肾钙质沉积；3)无明确病因的Fanconi综合征；4)血清肌酐水平升高(μmol/L)或内生肌酐清除率降低(50mL/min)；5)蛋白尿定量mg/24h，持续超过3个月；6)尿沉渣阳性(10个红细胞/高倍视野或红细胞管型)；7)肾活检证实存在小管间质性肾炎或肾小球疾病，或两者共存。既往关于pSS的研究各中心采用的诊断标准不尽统一，近年来多采用AECG年pSS分类标准，年ACR/EULAR公布的pSS分类标准采用评分制方式进行，敏感性为96％，特异性为95％。
治疗
对于pSS肾损害的治疗，目前并没有严格的共识或者指南。临床上大多为对症治疗，其次根据病变性质及严重程度酌情选用激素和/或免疫抑制剂。而在免疫抑制剂的使用上仍存在争议。
1.对症治疗
针对肾小管酸中*，应维持电解质及酸碱平衡。纠正酸中*可给予碳酸氢钠或Shohl合剂，肾功能不全患者由于尿液中枸橼酸排出减少，建议使用碳酸氢钠纠正酸中*，补钾一般主张用枸橼酸钾，或将枸橼酸合剂中的枸橼酸钠改为枸橼酸钾。
针对肾钙化和肾结石，肾内结石一般无需手术清除或碎石，除非引起梗阻、感染或严重出血。若患者条件允许，可增加饮水量使每日尿量在~2mL以上。但应谨慎使用碱性钾盐，因可能会使尿液碱化、磷酸钙过饱和而加重病情。
针对骨病，对骨代谢异常的患者除控制原发病外，由于肾近曲小管1α羟化酶受损，建议补充1,25(OH)2D3。骨化三醇还可调节骨外免疫，有文献报道，应用大剂量骨化三醇可通过抑制树突状细胞的成熟和抑制T细胞的增殖来调节机体的免疫功能。
2.糖皮质激素和/或免疫抑制剂
对于间质性肾炎，应根据间质病变的性质和程度决定是否加用免疫抑制剂。轻度以对症治疗为主，存在明显间质浸润或伴高冷球蛋白血症、急性肾功能衰竭、肾病综合征、GN时建议大剂量激素冲击并联合细胞*药物治疗，如环磷酰胺、雷公藤多苷或硫唑嘌呤，另外霉酚酸酯也可作为选择之一。张卓莉等研究发现激素及免疫抑制剂对缓解肾小管酸中*症状及降低血γ球蛋白水平方面与对症治疗组相比无显著差异，但可能对阻止肾小球进一步受损有一定作用。对于肾小球疾病，应根据病理类型及尿蛋白程度来决定治疗方案，具体可参照狼疮性肾炎。诱导缓解期可考虑如下方法：1)每月静脉滴注环磷酰胺加甲基强的松龙；2)甲基强的松龙单药口服或联合一种免疫抑制剂；3)B细胞耗竭疗法。目前激素联合免疫抑制剂的治疗效果在一部分研究中获得肯定，但Jasiek等报道对于pSS肾损害激素联合免疫抑制剂与单用激素相比无更多获益。
3.生物制剂
（1）利妥昔单抗
利妥昔单抗是特异性针对B淋巴细胞表面CD20分子的单克隆抗体，可通过多种机制杀灭B细胞。利妥昔单抗在pSS肾损害中的应用目前仍缺乏有说服力的大样本数据，在目前已有的研究中其疗效也存在争议。Jasiek等研究认为对于小管间质性肾炎患者使用利妥昔单抗与激素相比没有更多获益，Gottenberg等在6例pSS肾损害的患者中观察到5例达到缓解。也有个案报道利妥昔单抗对膜增生性肾小球肾炎、系膜增生性GN、慢性小管间质性肾炎患者的肾功能改善有获益。
（2）其他pSS患者
合并淋巴瘤的患者，体内B细胞活化因子水平升高。贝利木单抗是一种抗B细胞活化因子抗体，其II期临床研究发现可以改善pSS患者的症状评分。阿巴西普是由CTLA4细胞外功能区和人IgG1Fc段组成的融合蛋白，可抑制T细胞活化。有研究表明阿巴西普可以促进pSS患者唾液的产生，并改善唾液腺的组织学改变。但这些药物是否可用于治疗pSS肾损害目前并不清楚。
预后
pSS肾损害大多数临床进展缓慢，远期预后较好，影响预后的主要因素为肾间质慢性化程度、是否合并高球蛋白血症、高IgG及贫血。间质性肾炎的预后和临床结局较好，肾小球疾病的发生可能与淋巴瘤的发展相关，预后相对较差。但需要注意的是由于小管间质性肾炎在疾病早期症状轻微，临床上往往重视不够，而发展到晚期时，由于肾间质纤维化及肾小管萎缩，出现慢性肾功能不全，反而比肾小球疾病患者预后要差。Francois等认为由于膜增生性肾小球肾炎患者诊断及治疗较小管间质性肾炎早，肾脏结局小管间质性肾炎更好。因此重视pSS肾损害，强调早期诊断，评估和治疗显得尤为重要。
小结
pSS肾损害可以无症状或仅表现为电解质紊乱，且大多数预后良好，因此临床上往往对其重视不够。过去认为pSS肾损害发生率很低，但有研究报道其发生率可高达33.5％。由于临床上并没有统一的pSS肾损害诊断标准，因此对于那些症状轻微或无症状的患者，有可能造成漏诊。而少数患者在就诊时就已经出现肾衰竭，因此，早期诊断显得尤为重要。
对于pSS患者，我们建议每年应至少进行两次筛查，筛查的内容包括尿蛋白、尿pH、尿渗透压、血清肌酐、估测肾小球滤过率及电解质，在随访过程中可使用ESSDAI评分评估肾疾病活动度。而在治疗方面，根据患者不同的临床表现以及肾脏损害的类型来个体化的治疗可能是今后的主要方向。我们期待能有更多更深入的机制探讨，能有大样本的多中心随机对照研究来评估激素、免疫抑制剂等药物对不同类型肾损害患者的有效性和安全性。
来源：邹瑶，凌光辉，田静，陈进伟，葛燕.原发性干燥综合征肾损害研究进展.中南大学学报（医学版）..43(3):-.
作者：邹瑶，凌光辉，田静，陈进伟，葛医院风湿免疫科
风湿界长期征稿：原创稿件及特约作者招募！
投稿邮箱：RP
high-med.