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局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一种常见的肾小球疾病，患者常表现为不同程度的蛋白尿和肾病综合征。其发病率不断增加，在美国约50%的原发性FSGS和肾病范围蛋白尿患者在确诊后5-10年需行RRT治疗。FSGS预后较差，是成人（5%）和儿童（12%）终末期肾病（ESRD）的常见原因。
目前主要治疗药物为皮质类固醇和其他免疫抑制剂，旨在减少蛋白尿——原发性FSGS患者肾脏存活的独立预测因子。上述药物通常与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASIs）联合使用，但免疫抑制剂引起的副作用往往限制了其在临床上的应用。因此，目前亟需可有效、安全缓解FSGS蛋白尿，且耐受性良好的药物。
有研究显示，内皮素（ET）和血管紧张素II可通过多种分子机制损伤足细胞，而内皮素受体拮抗剂（ERAs）和RASIs可改善实质损伤，减少蛋白尿。
Sparsentan是一种同时阻断血管紧张素II和内皮素1受体的药物，为明确其治疗FSGS的有效性和安全性，来自纽约大学的HowardTrachtman研究小组开展了一项双盲、随机对照试验。研究结果发表在JASN期刊。
研究回顾
该2期随机对照研究共纳入例FSGS患者，年龄8-75岁，eGFR30ml/min/1.73m2，尿蛋白肌酐比≥1.0g/g。随机给予sparsentan（mg/d，mg/d，mg/d）和厄贝沙坦（mg/d）治疗8周。主要终点为治疗8周后尿蛋白肌酐比相比基线的变化，次要终点为获得部分患者的患者比例（尿蛋白肌酐比≤1.5g/g，相比基线下降40%）。
主要结果
相比厄贝沙坦组患者，sparsentan组患者蛋白尿降低幅度更大（?44.8%vs?18.5%，图1A）。
Sparsentan高剂量组（和mg）患者治疗第8周尿蛋白肌酐比相较于厄贝沙坦组显著降低（-47.4%vs-19.0%；P=0.01，图1B）。事后分析亦获相同结果。
图1相比厄贝沙坦，sparsentan组患者尿蛋白肌酐比下降幅度更大，获得部分缓解的患者比例更高
sparsentan组28%的患者获得部分缓解，而厄贝沙坦组获得部分缓解者为9%（P=0.04；图1F）。治疗8周后，sparsentan组完全缓解者3人，而厄贝沙坦组无患者获得完全缓解。
sparsentan对BP的影响大于厄贝沙坦（图2），治疗第8周时两组收缩压变化最小二乘平均值差异为-7.2（95%CI：-11.8至-2.6，P=0.），舒张压差异为-5.6（95%CI：-9.0至-2.2，P=0.）。sparsentan相比厄贝沙坦具有更大的降压作用（P0.05）。
图2相比厄贝沙坦，sparsentan降血压作用更大；治疗期间两组患者eGFR均保持稳定
sparsentan和厄贝沙坦组患者基线eGFR相似，研究期间均可保持稳定（图2）。治疗8周后，sparsentan和厄贝沙坦组患者最小二乘平均值差异为-4.2（95%CI：-11.8-3.5，P=0.28）。血清白蛋白和肌酐水平以及肝功能稳定，治疗组和对照组无显著统计学差异。
sparsentan和厄贝沙坦组患者紧急不良事件（TEAE），药物相关TEAE或严重TEAE总发生率相似（见下表），无患者出现死亡。相比厄贝沙坦组患者，sparsentan组患者低血压，头晕，水肿和胃肠道TEAE（如呕吐，腹泻和恶心）较为常见；而厄贝沙坦组患者常见疲劳，鼻塞，上呼吸道感染，肌肉痉挛和高钾血症。
表1研究期间紧急不良事件发生率
小结
该研究结果表明，FSGS患者使用AT1和ETA受体双重阻断药物sparsentan（≥mg/d）治疗8周后蛋白尿下降幅度大于AT1受体单阻断药厄贝沙坦（mg/d），且安全性和耐受性较好。但鉴于该研究为8周，sparsentan对肾功能的长期影响还需进一步研究评估。
医脉通编译自：DUET:APhase2StudyEvaluatingtheEfficacyandSafetyofSparsentaninPatientswithFSGS.JASNNovember,29(11)-
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