作者简介
宋岩教授，医院医院肾内科主任医师、肾内科副主任。长期从事肾脏病的临床诊治、肾脏病理诊断及肾脏病研究工作，在原发性及继发性肾小球疾病、药源性肾病、急慢性肾功能衰竭的诊治和肾穿刺病理诊断方面有丰富经验，擅长肾脏病临床诊治和肾穿刺病理诊断。中国医师协会肾内科医师分会全国委员、世界华人肾脏病医师协会全国委员、医院学会肾脏病专业委员会委员、医院学会超微病理学专业委员会委员、中国药理学会药源性疾病专业委员会常委、中国药理学会药源性肾病分会副主任委员、中国中医药协会肾病中药发展研究协会委员。
病情摘要
男性，62岁，因「乏力、胸闷、纳差2月余，血肌酐升高1周」入院。
患者曾于-1月曾查肾功能示血Scr51~64umol/L。
2周前出现乏力等不适，至医院进一步检查结果如下：
-4-17：
血生化：Scr52.umol/L、HB88g/L、BUN28.4mmol/L、UA.4umol/L、CO2CP17.4mmol/L、ALB5.6g/L。
尿常规：尿潜血+、尿蛋白1+。
-4-20：
血生化：Scr.1umol/L、ALB5.6g/L、Hb90g/L、
尿常规：尿蛋白1+、潜血+。
-4-2：
血生化：Scr.7umol/L。
在这期间，患者无少尿及无尿，近2周有粉红色肉眼血尿。
于-4-24入院。入院后查：
血检：HB84g/L、PLT84G/L、WBC.2G/L、Scrumol/L、BUN0.11mmol/L、ALB.7g/L、LDHU/L、CO2CP19.4mmol/L、Ca1.5mmol/L、P2.24mmol/L、BNPpg/ml、C0.25g/L、C40.04g/L、RF10.1IU/ml、ds-DNA弱阳性、ANA1:、心磷脂抗体（ACA）7.66ug/ml（正常：小于20ug/ml），ENA抗体、ANCA及GBM抗体阴性，乙肝及丙肝阴性、肿瘤标志物阴性。
尿检：24小时尿蛋白定量0.49g/24h（ml）、尿RBC满视野/HP、均一型。
查体：BP/80mmHg，贫血貌，眼睑及下肢无浮肿。两肺呼吸音粗，双肺底可闻及少许湿啰音。心率72次/分，律齐，主动脉瓣区可闻及Ⅱ级收缩期杂音。肝脾肋下未触及。移动性浊音阴性。尿量0~ml/24h。
辅助检查：B超：双肾大小正常，实质回声增强、双侧胸腔积液。心脏超声：左室壁增厚，主动脉瓣钙化伴中度狭窄返流（中量），二、三尖瓣返流（少量），左室舒张早期充盈速率减低，左心收缩功能减低（轻度），心包积液（中量）。
既往史：既往腰椎间盘突出症、椎管狭窄0余年，高血压病史10余年，血压最高/mmHg，有2次脑梗塞病史，主动脉瓣中度狭窄伴轻度关闭不全史月。有体癣7年余，体癣霸王膏外涂治疗，病程中因胃胀，服用2付草药（含丁香，余具体不详）。
您的诊断是？
我们简单概括一下这个病例的特点：
老年男性
临床表现为「急进性肾炎综合征」
三系减少
低补体血症
ANA阳性
ds-DNA阳性
多浆膜腔积液
高血压
心脏瓣膜病变
这么一看，有一个疾病已经在脑海里呼之欲出了，对，就是「系统性红斑狼疮（SLE）」。SLE可以完美解释血尿、蛋白尿、急性肾损伤、ANA阳性、ds-DNA阳性、低补体血症、多浆膜腔积液等症状。唯一有点顾虑的是，患者为男性，补体C、C4这样低而ds-DNA只是弱阳性。考虑到SLE虽然女性为主，但是男性也占了很小一部分比例，所以完全可以归到男性SLE里去。
如果用SLE来解释病情的话，感觉还缺点什么？当然是病理咯，再就是下一步的治疗也需要依据病理类型来制定方案。如果能看到典型的狼疮性肾炎（LN）的改变，那么就真的完美了，类似教科书般的病例。
这里就需要思考2个问题：
1、SLE的诊断明确吗？
2、肾脏病理会是啥样？
OK，带着这两个问题，于入院后第五天进行了肾活检。
光镜
可见系膜细胞和基质轻度巨灶性增生，间质淋巴单核细胞浸润，间质水肿伴纤维化，小管上皮细胞重度空泡、颗粒变性，可见上皮细胞崩解及刷毛缘消失、较多红细胞管型，可见裸基底膜。
光镜
可见间质水肿，多灶状淋巴单核细胞浸润伴纤维化，小管上皮细胞重度空泡变性、崩解及刷毛缘消失，可见较多红细胞管型。
光镜
14个肾小球，其中1个缺血性皱缩，其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生，系膜区少量嗜复红蛋白沉积。其中个细胞性、1个细胞纤维性、2个小细胞性新月体形成。肾小管上皮空泡及颗粒变性，多灶状刷状缘脱落，可见裸基底膜，管腔内见多数红细胞管型；肾间质水肿，多灶状及片状淋巴、单核细胞浸润伴纤维化，小动脉壁增厚，管腔无狭窄。
符合：局灶增生性肾小球肾炎伴多数新月体形成；急性肾小管损伤（红细胞堵塞）。
免疫荧光染色
可见12个肾小球。
IgA(+)、IgM(+)、C(+)，IgG及C1q阴性。
这不，到这个地方终于出幺蛾子了！我们知道，LN的典型表现是「满堂亮」（即IgG、IgM、IgA、C、C1q都阳性），而这个患者仅有IgA、IgM和C出现(+)强度的染色；其次就是SLE是补体经典途径激活的，所以C1q肯定应该阳性，C1q的阳性对于LN的诊断至关重要，而该患者的C1q居然是阴性的。
当然也有一些特殊情况。比如该患者为不典型SLE，再比如治疗过的SLE病人也可以出现不是「满堂亮」的情况。但是该患者处于疾病的极期，尚没有经过激素及免疫抑制剂的治疗，按理说不应该出现这样的荧光结果啊！
按这个光镜和荧光的结果，看着更像另外一种疾病：IgA肾病（IgAN），那到底是不是IgAN呢？IgAN可不可以出现C1q阳性呢？
我们知道IgAN是补体旁路激活的，但部分IgAN可以出现凝集素途径激活。补体旁路激活是C阳性而C1q阴性，凝集素途径激活可以出现C4d阳性但不会出现C1q阳性，可见IgAN不会出现C1q阳性。
补体系统条激活途径的沉积特点
C1q阳性，C4d阳性，提示为经典途径激活
C1q阴性，C4d阳性，提示为凝集素途径激活
C1q和C4d都阴性，提示为旁路途径激活
从这些结果看，目前的荧光结果是没法诊断LN的，反而更符合IgAN。但是考虑到临床这么典型的SLE表现，诊断还需要更加有力的依据。
还有什么办法来帮助鉴别二者吗？
别忘了，病理还有一把杀手锏：电镜。
电镜进一步确定电子致密物沉积部位对诊断非常重要。典型的LN的免疫荧光是「满堂亮」，电镜下电子致密物是多部位沉积，即内皮下、上皮下和系膜区均有电子致密物沉积，但不典型的LN可以出现不是「满堂亮」的情况，但电镜下电子致密物的沉积还是多部位的，即内皮下、上皮下及系膜区都有沉积，常见于治疗后的LN。
本例如果电镜下是多部位电子致密物沉积的话就可以诊断狼疮性肾炎。但如果电镜下以系膜区和副系膜区为主的团块状沉积，其余部位没有沉积，那么结合免疫荧光，还是要诊断IgAN。
电镜
肾小管上皮溶酶体增多。
电镜
系膜区副系膜区块状的电子致密物沉积，沉积量不大，其余部位没有沉积。
电镜
肾小球系膜细胞和基质轻度增生，系膜区及副系膜区团块样电子致密物沉积，基底膜无明显病变，上皮足突大部分融合。
肾小管上皮溶酶体增多，部分萎缩，部分官腔内可见蛋白管型；肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。
符合局灶增生性肾小球肾炎伴肾小管损伤，以IgA肾病可能性大。各位看官，到这里您是不是有了恍然大悟的感觉，是不是觉得病理还是非常非常重要的一环？特别是电镜。
肾内时间也邀请到了电镜的专科医师「tangsunshine」就常见的肾脏疾病，如IgAN、LN、MN等进行简单的科普，大家可以在肾内时间的历史消息里搜索「电镜也疯狂」即可找到相应链接。
电镜也疯狂
Alport’s综合征
最终诊断
SLE（没有累及肾脏）+lgAN+ATN
临床上有浆膜炎/血色素低/白细胞少/血小板少/低补体/ANA/ds-DNA，SLE诊断成立。
IgAN引起低补体非常少见，IgAN无法解释其它狼疮表现，故考虑为二元论。
当然，IgAN与SLE的关系目前尚不明确，多数人认为是两个独立的疾病，也有学者认为IgAN是SLE的一种类型，但在病理水平无法证实。
细心的你不知道有没有注意到，这个患者的病理虽然对于LN和IgAN有一些争议，但是有一个情况是始终存在的，那就是：ATN。我们之前也已经排除了LN，那么，IgAN出现ATN的原因是什么呢？我们看到，患者临床表现有急性肾损伤，是什么导致的？
答案其实就在病理报告中：红细胞堵塞肾小管。而且，患者临床也有肉眼血尿。可以参见下列张志伟教授的释疑：
长期以来，人们认为血尿只是肾脏病变的一种表现而已，不会导致肾脏损伤或影响肾功能。但80年代开始，人们逐渐注意到阵发性肉眼血尿与急性肾损伤的联系。临床研究发现IgA肾病患者出现肉眼血尿时，急性肾损伤发生率明显增高。虽然肉眼血尿消失后肾功能大多能恢复，但未必完全复原，通常取决于血尿持续时间的长短。
阵发性肉眼血尿并急性肾损伤时病理主要显示肾小管坏死和红细胞管型。早期认为损伤仅发生在含有红细胞管型的小管；后来发现小管损伤较为广泛，但以含红细胞管型的小管损伤为重。有趣的是新月体的存在与否以及数量多少和肾功能复原并不相关。由此可见，肾小管坏死应该是急性肾损伤的主要原因。
早期理论大多假设发病机理与红细胞堵塞肾小管有关。然而，研究表明红细胞本身并无*性，不应导致细胞损伤。目前认为主要机制是红细胞破裂释出的血红蛋白、血红素、铁等产物激发了氧化应激(Oxidativestress)反应，从而引起肾小管细胞损伤甚至坏死。与此同时，过量的血红蛋白也可以和Tamm-Horsfall蛋白结合并沉积于肾小管内造成阻塞，进一步影响了肾脏滤过。
——更详细的内容可见张志伟教授的文章「关于肉眼血尿和急性肾损伤」
在此隆重感谢张志伟教授、王素霞教授、张旭老师、曹仰铭教授、赵伟教授、汤绚丽老师在病理及临床方面给予的帮助，感谢各位同道们的参与与支持！
欢迎大家继续讨论！
参考文献：
1.AStudyonClinicalandPathologicFeaturesinLupusNephritiswithMainlyIgaDepositsandaLiteratureReview.ClinicalandDevelopmentalImmunology.Volume：1-5.
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编辑
徐德宇
题图
站酷海洛
投稿及合作
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