原创理想的编辑部
《困在时间里的父亲》
阿尔茨海默病，可能是文艺作品中最受欢迎的病症。《困在时间里的父亲》，为安东尼霍普金斯赢来了第93届奥斯卡最佳男主角奖。
巧合的是，六年前，第87届奥斯卡，《汉尼拔》的另一位主角朱丽安摩尔拿了一座最佳女主角奖杯，她在《依然爱丽丝》中扮演的也是一位阿尔茨海默病患者。
遗忘这个词，听起来总是令人心碎。
在这个星球上，每3秒就会新增一例痴呆症患者，痴呆症是人口死亡的第五大原因，到年，全世界将会有1.亿痴呆症患者，有1/4会在中国。痴呆症的主要病因仍是阿尔茨海默病。
因为大多数患者是都属于“晚发性阿尔茨海默病”——发病年龄在60岁之后——更多人还是习惯称之为“老年痴呆”。
在人口急速老龄化的中国，数据更加触目惊心，年《中国医药报》发布的《完善阿尔茨海默病防控体系的*策建议》中有这样的数据：
我国60岁以上老年人口超过3亿，有近万阿尔茨海默病患者，年，这个数字会达到万。轻度痴呆症患者的就诊率只有14%，重度痴呆症患者的就诊率是34%，49%的病例常被误认为是自然衰老，有2/3的患者没有被诊断和治疗。
可见，即使阿尔茨海默病已经为大众所知，但要说真正认识这种疾病，还为时尚早。
《偷走心智的贼：阿尔茨海默病的故事》
01
阿尔茨海默病的发现
年冬天，51岁的奥古斯特德特尔（AugesteDeter，–）因为出现健忘、狂躁、疑神疑*等病症，被家人送入德国法兰克福郊区的精神病院，不到五年，奥古斯特就因为病情恶化去世。在最后的日子里，她“像胚胎似的蜷缩在床上，大小便失禁”，尸检结果显示，她的死因包括血液感染、小脑血管硬化、脑积液、脑萎缩、肺炎和肾炎。
奥古斯特入院伊始，就引起了资深医师爱罗斯阿尔茨海默博士（Dr.AloisAlzheimer，–）的注意，奥古斯特弄不清时间和方位，无法读写，也拼不出自己的名字，还会产生幻觉，尖叫、恸哭、对医生拳打脚踢。
奥古斯特德特尔
在当时，人们已经发现高龄会引起“老年期痴呆”，但奥古斯特才50出头，而且症状更加严重；她的病症也不符合最初诊断的“麻痹性痴呆”。阿尔茨海默利用显微镜对奥古斯特的大脑进行了深入细致的解剖检查。
他发现，奥古斯特脑中的神经元细胞有不同程度的崩解，它们似乎是被从自身内部长出的原纤维（fibrils）摧毁了，阿尔茨海默还发现有大量微小的斑块（plaques）堆积物散布在神经元之间。
人脑中大约有亿个神经元细胞，不可再生，神经元依靠神经突触间的神经递质传递信息，正是这些信息形塑了我们的思想、记忆、技能和自我认知等。一旦神经元大量死亡，就意味着脑功能的不可逆损伤。
神经元之间信号传递示意图
图源AlzheimersAssociation网站
阿尔茨海默确信奥古斯特患上了一种独特的疾病，也就是年以他名字命名的疾病——“阿尔茨海默病”（Alzheimer’s或AD）。
在往后的几十年里，虽然人们也陆续发现了一些年轻患者，甚至注意到在一些家族中，这种疾病具有明显的遗传特点，但直到20世纪70年代，它才真正地引起人们的重视。
像奥古斯特这样罕见的早老性痴呆和常见的老年期痴呆，脑中都发现有原纤维和斑块。但问题在于，人们对于老年期的痴呆并不了解，它究竟是病变，还是只是衰老的一部分？如果只是衰老的一部分，那就没有研究的必要，如果是病变，那就意味着，我们每一个人都会有患病的风险。
年，英国研究者发现痴呆者脑中的斑块比非痴呆者多出了4倍，说明这并非一种自然老化现象，而是一种脑异常。70年代，一些前沿研究者提出早老性痴呆和老年期痴呆的病理是相同的。在社会各界的推动下，攻克阿尔茨海默病被提上日程。
正常大脑与晚期阿尔茨海默病患者的大脑
图源AlzheimersAssociation网站
02
仍在谜团中的发病机制
数十年来，研究者一直致力于寻找阿尔茨海默病的致病原理，至今仍然众说纷纭。在中，作者于涵详细梳理了多年来的研究进程，介绍了包括胆碱能假说、β-淀粉样蛋白假说、线粒体假说、神经炎症、认知储备假说在内的多种假说。
早期的“胆碱能假说”认为，患者脑中承担神经元之间信息传递的物质——乙酰胆碱（ACh）——的减少会使得信息传递功能暂停，从而导致记忆障碍、认知衰退等病症。
基于这种假说研发的药物（各类AChE抑制剂和盐酸美金刚）仍是阿尔茨海默病人的必选药物，但它们并不能治愈阿尔茨海默病，也不能阻止疾病的发展，它们能做的只是减轻症状，功效轻微，时间也很短。
在学界，淀粉样蛋白假说是主流的致病假说。
β-淀粉样蛋白会在脑中自然产生，通常情况下会被酶降解送出脑进入血液循环，而阿尔茨海默病患者的β-淀粉样蛋白会堆积在神经元之间，形成前文提到的斑块，到达一定程度时，斑块会阻碍神经元之间的信号传递，进而激活免疫细胞，引发炎症，破坏神经元，导致患者丧失记忆、认知受损。研究者从早发性阿尔茨海默病患者的基因中找到了影响β-淀粉样蛋白产生的三个突变基因。
神经元之间的斑块
图源AlzheimersAssociation网站
这种堆积引发神经元病变的时间跨度可能需要15-20年，也就是说，在有病症之前的很长一段时间里，β-淀粉样蛋白会一直在神经元之间堆积，但人的认知依然是正常的，这种变化是无法察觉的，一旦有症状，就已经不可逆转了。
基于此，研究者要做的就是趁着β-淀粉样蛋白还没有堆积到临界点的时采取措施，也就是从治疗转为预防，关键是，研究者也不知道什么时候算一个临界点，这类药物的临床试验其实并不理想。
今年7月21日，《科学》杂志发布了一篇重磅报告，报告指出年一篇引用高达余次的论文涉嫌捏造。那篇论文对阿尔茨海默病的发病假说之一——β-淀粉样蛋白假说——起到了重要作用，自论文发表以来，美国国立卫生研究院（NIH）对该假说研究领域提供了大量资金支持。有媒体称，该论文使得16亿美元打了水漂，阿尔茨海默病的研究是场骗局。
《科学》杂志相关报道
事实上，这篇论文的证伪并没有推翻β-淀粉样蛋白假说，论文中所涉及的Aβ*56只是β-淀粉样蛋白寡聚体的一种（所谓寡聚体，就是少量β-淀粉样蛋白粘合而成的物质，不同数量的β-淀粉样蛋白会粘合成不同的寡聚体，Aβ*56就是其中的一种），β-淀粉样蛋白假说仍然有被验证的可能。
03
患病意味着什么？
在癌症都能治愈的今天，最让人无力的是阿尔茨海默病的不可治愈，被困在时间里的不只是病患，还有身边人。
对患者来说，要对抗的不仅仅是遗失的记忆，他们性格和行为也会发生变化。纪录片《被遗忘的时光》里，记录了六位阿尔茨海默病失智老人的生活，有的患者只是记忆混乱，偶尔能记起往事，经常认错人；有的患者会突然哭喊叫嚷，沉浸在自己的世界中；还有的患者有被害妄想症，情绪激动时有攻击他人的倾向......
对有病患的家庭来说，照顾一个病患需要付出的不仅是心力还有高额的护理费用。在中国，通常是家庭成员承担照护的角色，家庭照护者平均每周要花47个小时、合6个工作日来照顾患者，有调查显示，在照顾患者的过程中，家庭成员常会感到痛苦、挫败甚至抑郁情绪。
年，护理一个美国痴呆症患者所需要的费用是35万美元，全世界，每年为阿尔茨海默病和其他痴呆症消耗的花费超过了1万亿美元。
《依然爱丽丝》，这部影片的原著作者LisaGenova是一位神经科学博士，她写书的初衷也是为了让更多人了解这种病症，她的第一个TED演讲“你能做些什么来预防阿尔茨海默氏症”影响了数百万人。
40-50岁的早发性阿尔茨海默症患者受到遗传因素的影响，而晚发性阿尔茨海默病和年龄有很大关系，年龄越大，患病风险越高。阿尔茨海默病患者从轻度到重度进展平均需要8-10年，而从轻度认知障碍发展到轻度痴呆，只需要2-6年的时间。
由于对阿尔茨海默病缺乏认识，在患者出现轻度的认知障碍时，没有及时采取措施导致患者病情恶化的情况并不少见。在普遍认知里，一个人确诊阿尔茨海默症就意味着“傻了”、“失去生活能力了”，不仅“我忘记了我自己”，Ta也被社会系统排除在外，自我意义在这个过程里逐渐消逝。
英国奇幻作家普拉切特，在年被诊断患有阿尔茨海默病，他无法自己书写，因为大脑已经无法辨识文字，他只能通过口述的方式“写”完小说。在年去世之前，他一直用自己的方式为阿尔茨海默病患者奔走，努力去改变人们对痴呆症的认知和理解方式，患上痴呆并不羞耻。
年普拉切特拍摄了一部纪录片《选择死亡》，探讨死亡，普拉切特喜欢说“是时候让我们学会像活着一样擅长死亡”。
《特里普拉切特：选择死亡》
年《三联生活周刊》专门做了一期关于阿尔茨海默病的报道，和我们印象中那种严阵以待的医疗看护模式不一样，在患病早期用合适的方式帮助患者，可以极大延缓病情的发展，让患者停留在好的生活质量中久一些。
采访中提到“对于认知症的患者，人们往往只看到他们的不能，而忽略了他们还存有的能力，这大大限制了他们生活的可能性。”
虽然认知功能有所下降，但仍然需要社交与尊重，他们能感受到喜怒哀乐、爱与被爱。照顾失智人群的责任不仅需要家庭成员来承担，还需要健全的社会保障体系做依托。
《依然爱丽丝》刻画的是一个50岁的早发性阿尔茨海默症患者，语言学家爱丽丝丧失自己引以为傲的语言能力，她不断挣扎寻找那个“失去的自己”。
《困在时间里的父亲》
《困在时间里的父亲》展示了一个晚年阿尔茨海默病患者的混沌状态，他认不出身边人，也搞不清自己的处境，一遍又一遍抬起手腕确认时间，在养老院的房间里，突然哭着说：“我感觉我的叶子要掉光了。”他能意识到自己正在凋零，灵*与身体双重意义上的凋零。
“丢失自己”固然可怕，但更为可怕的是，不去了解这种病症，任由他们被关进一个没有出口的房间。像普拉切特写的那样：“当一个人留在世上的最后一丝涟漪都消失殆尽的时候，他才算真正的死亡”（Nooneisactuallydeaduntiltheripplestheycauseintheworlddieaway.）
你记得，Ta就不会离开。
阿尔茨海默氏症的10个早期症状
详见：