英国纽卡斯尔大学遗传学研究所的TimothyH.J.Goodship等代表全球改善肾脏病预后组织（KDIGO）专家组成员，在年3月的KidneyInternational杂志上发表了有关非典型溶血尿*综合征（aHUS）和C3肾小球病（C3G）这两种典型的补体介导的肾脏疾病的专家共识。现选取其中的精华内容与同道一起分享。
aHUS是一种极其少见的疾病（据报道发病率大约为0.5/百万人/年），以急性肾损伤（AKI）、血栓性血小板减少症和微血管性溶血性贫血为特点。大肠埃希菌相关的溶血尿*综合征（STEC-HUS）、血小板减少性紫癜（TTP）等疾病具有与aHUS相似的临床表现。
50%aHUS患者有潜在的遗传性和/或获得性补体异常，导致内皮细胞表面补体替代途径的活性失调。当然，也有非补体途径的遗传异常，如DGKE突变导致的aHUS。
aHUS的预后不佳，大部分患者会在起病的2年内进入到终末期肾病（ESRD）阶段。但是随着依库珠单抗（一种人源化的抗C5单抗）问世以来，现在有可能控制肾脏病进展至ESRD阶段了。
C3G也是一种极其少见的疾病（发病率约为1/百万人/年），定义为一组不可治愈的肾脏疾病，由于不受控制的补体激活导致C3沉积在肾小球内。两种主要的亚型是致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN），需要通过肾活检来加以区别。
肾脏病理
1.aHUS是一种血栓性微血管病（TMA），反映了内皮细胞损伤的病理特点。
TMA的形态学特点如下：
活动性病变：（1）肾小球：血栓、内皮肿胀、红细胞碎片、电镜下观察到内皮下絮状物质、系膜溶解、微动脉瘤；（2）小动脉：血栓、内皮肿胀、血管壁内纤维蛋白、破碎红细胞、内膜肿胀、心肌细胞坏死；（3）动脉：血栓、粘液内膜肿胀、血管壁内纤维蛋白、破碎红细胞。
慢性病变：（1）肾小球：光镜下外周毛细血管壁双轮廓，伴不同程度的系膜插入；电镜下观察到新的内皮下基底膜。内皮下区域扩大；（2）小动脉：透明玻璃样沉着物；（3）动脉：纤维内膜增厚伴同心夹层（洋葱皮样）。
2.C3G是由于补体活化、沉积或降解异常导致肾小球内以C3碎片沉积为主，电镜下可见特征性的沉积。
C3G的形态学特点：
光镜：（1）活动性病变：系膜扩张伴或不伴系膜增生；内皮毛细血管增生包括单核细胞和/或中性粒细胞；毛细血管壁增厚伴双层轮廓（类似膜增生性肾小球肾炎）；坏死；细胞性/纤维细胞性新月体。（2）慢性病变：节段性或全球性肾小球坏死；纤维性新月体。
免疫荧光：典型的以C3沉积为主。
电镜：（1）DDD：系膜和基底膜内嗜锇性电子致密物沉积；（2）C3GN：无肾小球系膜区沉积或不伴毛细血管壁沉积，包括内皮下、基底膜内和上皮下电子致密物沉积；（3）DDD和C3GN中均可见到上皮下「驼峰」现象。
临床表现和评估
aHUS：现在有些学者使用「原发性aHUS」来指高度怀疑补体替代途径的潜在异常，并排除其它引起继发性aHUS的病因（图1）。在许多具有潜在补体危险因素的患者中，表现为aHUS需要存在触发因素，触发因素包括：自身免疫性疾病、移植、妊娠、感染、药物和代谢性情况。
图1血栓性微血管病（TMA）的诊断和鉴别诊断流程图
2.C3G：与aHUS的急性表现相反，大部分C3G患者的替代途径持续活化，导致10年肾脏生存率大约50%左右。对表现为快速进展性肾小球肾炎的C3G病例现在也有充分的认识了。
3.aHUS和C3G的肾外表现：据报道高达20%的aHUS患者具有肾外表现。不清楚这些表现是补体活化、还是TMA、还是其它因素如严重的高血压和尿*症的直接结果。在C3G中，获得性局部脂肪萎缩及视网膜脉络膜小疣据报道似乎是补体激活的直接后果。获得性局部脂肪萎缩在C3肾炎因子的个体中最常见。
实验室检查
一旦常规的生化和血液学检查结果证实了TMA，进一步的检查就应该聚焦于明确潜在的病因，并排除其它一些诊断。最紧要的是测定ADAMTS13的活性以诊断或排除TTP。
由于TTP在儿童中的发病率远低于成人，专家意见推荐：在儿童中，当在测定ADAMTS13活性的同时，不应该延迟使用依库珠单抗治疗，但是应该小心地监测治疗无反应的征象。相反，在成人中，推荐测定ADAMTS13活性先于开始依库珠单抗治疗。在所有怀疑aHUS的患者中都应该常规检测STEC-HUS，大约5%的STEC-HUS病例没有前驱腹泻，而30%补体介导的aHUS病例并发腹泻或胃肠炎（图1）。
在血浆治疗之前，应该在所有原发性aHUS和C3G患者中测定血清或血浆补体蛋白水平。C3水平分别在30%-50%的aHUS病例中和高达75%的C3G病例中降低。低C3水平在STEC-HUS和肺炎链球菌aHUS的急性期时也降低。在疑似aHUS的病例中应该通过流式细胞仪检测细胞表面CD46的表达。还应该进行补体功能分析和活化标志物的检测。
治疗策略
1.aHUS：所有临床诊断原发性aHUS的患者都可以使用补体抑制剂，有两种剂量调整的选择：（1）达到补体阻断所需要的最小剂量；（2）起始剂量后逐渐减量停药。这两种选择到底哪种更好，现有数据没有答案，两种方法都需要监测补体活性。治疗F因子（FH）自身抗体驱动的aHUS需要使用抗细胞治疗，并且由抗体滴度所指导。
如果没有途径获得依库珠单抗，可以使用血浆疗法。在抗FH阳性的aHUS患者和严重TMA的急危重症患者（如昏迷或癫痫发作）中应该使用血浆置换。在依库珠单抗的基础上应用血浆置换可能有进一步的病情改善。但是延迟开始使用依库珠单抗有可能导致不那么良好的治疗结局。
治疗疗程存在争议，到目前为止，没有证据支持在所有aHUS患者中进行终生治疗。在有些aHUS患者中停止血浆置换治疗或补体抑制治疗是可行的。共识赞成最短的治疗期以期许最佳的肾脏恢复而没有早期复发。
依库珠单抗会增加脑膜炎球菌感染的风险。患者应该接受脑膜炎球菌的疫苗接种，但是疫苗接种不可以延迟启动依库珠单抗治疗的时间。允许在头2周内预防性使用抗生素。争议之处在于接种疫苗在AKI患者、CKD患者和/或免疫抑制的患者中是否有效。还不清楚抗脑膜炎球菌抗体在补体阻断的背景下是否还具有保护作用。因此，推荐在疗程中维持抗生素预防性治疗，直至停药后2~3个月。
由于开始依库珠单抗治疗后的数月肾功能可能有一定程度恢复，因此肾移植应该推迟到开始透析的6个月以后。TMA的血液学缓解和肾外表现缓解是肾移植的一个先决条件。移植期间使用抗补体治疗应该基于复发的风险。高复发风险者（50%~%复发风险），预防性使用依库珠单抗。中度复发风险者，预防性使用依库珠单抗或血浆置换。低复发风险者（10%）无需预防性治疗。
活体肾脏捐献在受者中有复发的风险，在供者中有新发疾病的风险。应该排除有补体替代途径活性异常证据的潜在供者。如果潜在的活体供肾者不携带有致病性补体的基因突变，也没有异常补体活化的证据，那么肾脏捐献是可行的。
在肝脏来源的补体蛋白异常的患者中肝移植仍然是一个选项，尤其是在那些尽管接受了依库珠单抗仍无法控制疾病活动性的肾移植受者中。
2.C3G：C3G的推荐治疗方法：
（1）对所有患者：a.最佳的血压控制（建议儿童血压低于90%，成人血压≤/80mmHg），优先考虑的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）；b.在正常生长发育的儿童中和健康体重的成人中保证最佳的营养状态；c.血脂控制。
（2）对中等程度病情的描述：尽管经过支持治疗，尿蛋白仍然超过mg/24h；或者肾活检中有中等程度的炎症；或者最近血清肌酐水平有升高提示疾病进展。推荐使用强的松和吗替麦考酚酯。
（3）对严重病情的描述：尽管接受了免疫抑制治疗和支持治疗，但是尿蛋白仍然超过mg/24h；或者仍然存在严重的炎症反应，表现为显著的内皮或毛细血管外增生伴或不伴新月体形成；或者血清肌酐水平升高提示疾病进展。治疗推荐：a.在快速进展性疾病中，甲强龙冲击治疗以及使用其它一些抗细胞免疫的药物很少成功。b.数据还不足以推荐依库珠单抗在快速进展性疾病中作为一线治疗药物。
（4）对于血浆置换和利妥昔单抗未做特别推荐。对于肾移植在C3G中的治疗价值没有特别的数据推荐。推荐意见反映的是专家意见和有限的临床病例报道。C3G在移植肾中复发率很高，会导致大约50%的患者移植物失功。
遗传性和后天获得性疾病驱动因素
虽然在继发性aHUS病例中，必须澄清遗传学检查所起的作用，但是在所有疑似原发性aHUS的患者中都应该进行遗传学检查。例外的情况有：移植后新发aHUS和妊娠相关的HUS，这两种情况需要进行遗传学检查。
在C3G中，除了特别的病例外，目前的知识还不足以证实强有力的表型-基因型之间的关联。需要全面的遗传学检查来填补这一知识空白。
必须在其它补体检验结果和基因筛查的背景下，在纵向队列研究中随访观察获得性自身抗体（如C3肾炎因子和FH自身抗体）的变化以明确它们与病程之间的相关性。
在既没有明确遗传学因素驱动也没有明确疾病的获得性因素驱动的aHUS和C3G患者中，应该努力阐明疾病的诱因。
对aHUS和C3G患者的治疗和临床试验策略
虽然我们对于aHUS和C3G潜在发病机制的理解有了显著的进步，但是对于治疗还是知之甚少。由于依库珠单抗改变了aHUS的自然病程，因此在治疗方面产生了诸多争议。剂量调整和治疗疗程还有争议，应该在这些方面进行严格设计的临床试验。
没有认真地研究过C3G的治疗。对于C3G的治疗缺乏试验数据、回顾性综述、病例研究和专家意见。补体抑制剂的开发和临床试验是C3G治疗干预的当务之急。为了挑选患者进行临床试验，只需要考虑一个表型参数：即电镜下是DDD还是C3GN。证实电镜能预测对目前治疗手段的治疗反应的数据还很缺乏，但有限的回顾性研究提示这两组患者的肾脏存活率有所差别。
虽然基于sC5b-9的分层很具有吸引力，尤其是当考虑到补体终端阻断时，但是缺乏数据支持将这一检测转化为疾病病理的一个真实标志物。对于根据肾活检组织中C5b-9染色的结果进行分层同样也缺乏数据支持。
编辑：刘亚冲
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